In de eerdere delen van deze serie zagen we dat GLP-1-agonisten niet alleen het lichaamsgewicht verlagen, maar ook samenhangen met minder ernstige hart- en vaatproblemen bij mensen met ernstig overgewicht. In deel 4 stond de ongegronde zorg centraal dat gebruik van GLP-1-agonisten gepaard gaat met verlies van spiermassa en spierfunctie. Die zorg bleek grotendeels te berusten op verwarring tussen vetvrije massa en spiermassa en dat juist de spierkwaliteit en spierfunctie bij gebruik van GLP-1-agonisten toenam.
In dit deel richten we ons op een andere zorg die minstens zo belangrijk is: wat zijn bijwerkingen van GLP-1-agonisten zelf en hoe verhouden die zich tot het niet inzetten van deze middelen bij mensen met forse obesitas?
Om die zorg goed te onderzoeken, moeten we eerst kort stilstaan bij het verschil tussen relatief risico en absoluut risico.
Alles is relatief, behalve absolute risico’s
Risico’s op bepaalde bijwerkingen van medicatie worden vaak uitgedrukt in relatieve en absolute risico’s. We leggen uit wat dat deze risico’s betekenen en waarom begrip hiervan noodzakelijk is wanneer je de bijwerkingen van GLP-1-agonisten in perspectief wil zien. Here we go. Het relatieve risico geeft aan met hoeveel procent de kans op een bijwerking van een medicijn toeneemt bij een groep die dat medicijn krijgt ten opzichte van de groep die het medicijn niet krijgt. Het absolute risico laat zien hoeveel mensen er daadwerkelijk de bijwerking krijgen.
Een bijwerking kan relatief gezien bijvoorbeeld 50 procent vaker voorkomen, maar absoluut slechts enkele extra mensen per duizend gebruikers van dat medicijn treffen. Omgekeerd kan een relatief bescheiden daling van risico’s absoluut juist veel betekenen, als het uitgangsrisico heel hoog is.
Juist daarom gebruiken we in dit artikel beide perspectieven. zonder het absolute risico zegt het relatieve risico namelijk weinig. Wil je meer weten over relatieve en absolute risico’s. Lees dan dit artikel.
GLP-1-agonisten veroorzaken maag- en darmklachten
De meest voorkomende bijwerkingen van GLP‑1-middelen zijn maag‑darmklachten, zoals misselijkheid, braken, diarree of obstipatie. 74% van de GLP-1-gebruikers geven aan last te hebben van misselijkheid, braken, diarree of obstipatie tegenover 48% van de 100 mensen die een nepmiddel (placebo) kregen. Het relatieve risico van het krijgen van misselijkheid, braken, diarree of obstipatie ligt dus bij de GLP-1-gebruikers (74/48=) 1,54 keer zo hoog.
Kijken we specifiek naar het optreden voor misselijkheid ging het om ongeveer 44 van de 100 gebruikers, tegenover 17 van de 100 bij placebo en dat is een relatief risico van 2,58 op het ontwikkelen van misselijkheid bij de gebruikers van GLP-1-agonisten
Absoluut gezien ervaren dus zo’n 26 extra mensen per 100 gebruikers misselijkheid, braken, diarree of obstipatie bij gebruik van GLP-1-agonisten. Daarnaast is het belangrijk je te realiseren dat bij de meeste mensen deze bijwerkingen mild tot matig van aard zijn en ze vooral optreden in de eerste weken op en nemen ze af bij geleidelijke opbouw van de dosis.
GLP-1-agonisten veroorzaken alvleesklierontsteking (pancreatitis)
Pancreatitis wordt regelmatig genoemd als ernstige zorg. Studies waarin het voorkomen van pancreatitis bij mensen die GLP-1-agonisten gebruiken (zogenaamde observationele studies) laten inderdaad zien dat mensen die GLP-1-agonisten gebruiken vaker pancreatitis ontwikkelen. Op basis van observationele studies mag je echter niet concluderen dat GLP-1-agonisten pancreatitis veroorzaken. Observationele studies kunnen namelijk niet een oorzaak-gevolg-relatie onderzoeken. Die oorzaak-gevolg-relatie tussen gebruik van GLP-1-agonisten en het ontstaan van pancreatitis kunnen gerandomiseerde gecontroleerde studies (Randomized Controlled Trials; RCT’s) en meta-analyses van RCT’s wel bestuderen en dan ontstaat een ander beeld. In deze onderzoeken duizenden mensen jarenlang zijn gevolgd, wordt geen hoger risico op pancreatitis gevonden bij mensen die GLP-1-agonisten gebruiken.
Dat betekent niet dat het risico nul is, maar wel dat er geen overtuigend bewijs is voor een oorzakelijk verband.
GLP-1-agonisten veroorzaken galstenen
Een beter onderbouwde bijwerking van GLP-1-agonisten is het ontstaan van galstenen. In meta-analyses komen galstenen iets vaker voor bij gebruikers van GLP-1-agonisten dan bij mensen die placebo gebruiken.
Concreet gaat het om enkele extra gevallen per duizend mensen die GLP-1-agonisten gebruiken per jaar. Het relatieve risico neemt dus, maar blijft absoluut klein.
Cruciaal is dat dit risico niet uniek is voor GLP-1-medicatie. Snelle of substantiële gewichtsreductie verhoogt de kans op galstenen, ongeacht de methode. Dat zien we ook bij energiebeperkte diëten en na bariatrische chirurgie (maagverkleining, of maagomleiding).
Het risico hangt dus vooral samen met hoe snel en hoeveel gewicht wordt verloren, niet met een specifiek schadelijk effect van het medicijn zelf.
GLP-1-agonisten veroorzaken hypoglykemie
Er wordt regelmatig gemeld dat GLP-1-agonisten een ernstige daling van de bloedglucosespiegel veroorzaken. Dat is geen gekke gedachte, want GLP-1-agonisten stimuleren de afgifte van insuline. Echter GLP-1-agonisten stimuleren de insuline-afgifte alleen wanneer de bloedglucosespiegel ook daadwerkelijk toeneemt. Daardoor is het risico op een hypoglykemie laag wanneer GLP-1-agonisten als enige medicijn worden gebruikt om de bloedglucosespiegel te reguleren. Mensen met ernstige obesitas die als enige medicijn voorgeschreven GLP-1-agonisten gebruiken in combinatie met leefstijlaanpassingen om hun gewicht te verlagen, hebben dus geen hogere kans op het ontwikkelen van een gevaarlijke hypoglykemie in vergelijking met mensen die alleen leefstijlaanpassingen doen. Bij mensen zonder diabetes mellitus die GLP-1-agonisten zonder medische begeleiding gebruiken kan hypoglykemie wel optreden, vooral wanneer zij zeer weinig eten. Dat onderstreept het belang van gecontroleerd voorschrijven.
Het risico neemt op een hypoglykemie neemt ook toe wanneer GLP-1-agonisten worden gecombineerd met insuline spuiten of gebruik van sulfonylureumderivaten (SU-derivaten). We noemen dat een zogenaamde combinatietherapie. In dat geval is het risico vergelijkbaar met andere combinatietherapieën bij mensen met diabetes mellitus.
Het middel is slechter dan de kwaal
Het lijk er dus op dat GLP-1-agonisten inderdaad de kans op het krijgen van milde bijwerkingen kunnen verhogen en dat de kans op ernstige bijwerkingen niet door robuste data ondersteund wordt. Het is echter niet alleen te kijken naar de bijwerkingen van GLP-1-agonisten, maar juist ook wat de risico’s zijn als iemand met ernstig overgewicht geen GLP-1-agonisten gebruikt en ook niet fors afvalt?
Langdurige obesitas verhoogt het risico op type 2 diabetes, hart- en vaatziekten, artrose, slaapapneu en leververvetting en hart- en vaatziekten. Zoomen we in op het krijgen van hart- en vaatziekten dan laten Grote epidemiologische analyses laten zien dat ongeveer twee derde van de sterfte die samenhangt met een hoge BMI toe te schrijven is aan hart- en vaatziekten. Het verlagen van het lichaamsgewicht door GLP-1-agonisten lijkt dus direct het risico sterfte aan hart- en vaatziekten te kunnen verlagen. En dat laat de SELECT-studie waarin ruim 17.000 mensen met obesitas met bestaande hart- en vaatziekten die ruim drie jaar werden gevolgd ook zien. Deze groep mensen werd in twee groepen verdeeld, waarvan een groep behandeld werd met GLP-1-agonist en de andere groep een placebo kreeg. Dan de resultaten. In de groep die een placebo kreeg, kreeg ongeveer 8 op de 100 deelnemers een ernstig cardiovasculair incident, zoals een hartaanval, beroerte of overlijden door hart- en vaatziekten. Bij mensen die GLP-1-agonisten gebruikten, waren dat er 6 à 7 op de 100.
Dit betekent een relatieve risicoreductie van ongeveer 20 %, wat neerkomt op een absoluut verschil van 1 tot 2 mensen per 100 over enkele jaren. Wanneer we weten dat veel mensen met ernstig overgewicht uiteindelijk hart- en vaatziekten krijgen, dan is het duidelijk dat GLP-1-agonisten een duidelijk positief effect hebben.
Conclusie
Hieronder in tabel 1 worden de relatieve en absolute risico’s van het optreden van bijwerkingen bij het gebruik van GLP-1-agonisten en de relatieve en absolute risico’s van het optreden van ernstige hart- en vaatproblemen wanneer het de mate van overgewicht niet daalt, gepresenteerd .
Tabel 1
Relatieve en absolute risico’s van bijwerkingen en effecten van GLP-1-agonisten
| Effect | Relatief risico | Absoluut risico |
| Ernstige hart- en vaatproblemen (SELECT) | ~20% lager | ~1–2 minder per 100 mensen |
| Misselijkheid (eerste weken) | ~3× hoger | ~26 extra per 100 mensen |
| Galstenen | ~1,3–1,5× hoger | enkele per 1.000 mensen per jaar |
| Pancreatitis | geen consistente toename | zeer zeldzaam |
Zoals in bovenstaande tabel te zien is, moet je de bijwerkingen en effecten van GLP-1-agonisten in perspectief zien. GLP‑1‑agonisten zijn geen onschuldige afslankmiddelen, maar ook geen uitzonderlijk risicovolle medicatie voor mensen met ernstig overgewicht. De bijwerkingen zijn soms tijdelijk en relatief zeldzaam in absolute zin. Zo zijn maagdarmklachten van voorbijgaande aard, treden galstenen vooral op door snel gewichtsverlies en is het oorzakelijk verband tussen gebruik van GLP-1-agonisten en pancreatitis niet vastgesteld. En dat terwijl grote studies zien dat het risico op ernstige hart‑ en vaatproblemen met ongeveer 20 % kan dalen door gebruik van GLP-1-agonisten bij mensen met obesitas die al hart- en vaatziekten hebben. En dat komt neer op 1–2 minder hartinfarcten, beroertes en herseninfarcten per 100 mensen over enkele jaren. Dit voordeel staat in duidelijk perspectief met de realiteit van obesitas. Mensen met ernstig overgewicht hebben een aanzienlijk verhoogd risico op het ontwikkelen hart‑ en vaatziekten, en cardiovasculaire aandoeningen zijn verantwoordelijk voor ongeveer tweederde van alle sterfgevallen die gerelateerd zijn aan een hoge BMI.
Voor mensen met ernstig overgewicht en bijkomende risicofactoren kan die balans duidelijk in het voordeel van behandeling met GLP-1-agonisten uitvallen, omdat ze zonder behandeling een hoge kans hebben op hart‑ en vaatproblemen die levensbedreigend zijn of tot blijvende beperkingen leiden. Voor mensen die slechts een paar kilo kwijt willen en verder gezond zijn, ligt de afweging anders. Daar wegen de relatief kleine absolute gezondheidswinsten vaak niet op tegen de kans op bijwerkingen.
