De skeletspieren worden geïnnerveerd door grote gemyeliniseerde zenuwvezels van motorneuronen. Deze motorneuronen bevinden zich in de achterhoorn van het ruggenmerg. De zenuwvezel van één motorneuron heeft enkele tot wel honderden vertakkingen. Elke vertakking van een motorneuron innerveert één spiervezel. Het motorneuron samen met de spiervezels die het innerveert wordt een motorische eenheid, of motor unit genoemd. De verbinding tussen zenuwvezel en spiervezel wordt neuromusculaire overgang genoemd. De neuromusculaire verbinding zit vaak op het midden van de spiervezel.
Neuromusculaire overgang
De zenuwvezel van een motorneuron heeft sterk vertakte zenuwuiteinden. Deze sterk vertakte zenuwuiteinden vormen de motorische eindplaat. De motorische eindplaat maakt geen fysiek contact met de spiervezel die het innerveert. Het celmembraan van de motorische eindplaat wordt de synaptische goot genoemd. De ruimte tussen de motorische eindplaat en het sarcolemma is 20 tot 30 nanometer breed en wordt de synaptische spleet genoemd. Het sarcolemma is ter hoogte van de synaptische spleet sterk geplooid en worden subneurale plooien genoemd. Deze subneurale plooien vergroten het oppervlakte van het sarcolemma waar neurotransmitters kunnen binden.
De motorische eindplaat bevat vele mitochondria. Voor de productie van de neurotransmitter Acetylcholine is namelijk veel energie (adenosinetrifosfaat; ATP) nodig. De mitochondria in de motorische eindplaat produceert de benodigde ATP. Acetylcholine zorgt voor een actiepotentiaal van de spiervezel zodra het bindt aan receptoren in de subneurale plooien van het sarcolemma. Zodra Acetylcholine in het cytoplasma van de motorische eindplaat is geproduceerd wordt het opgenomen in de vele synaptische blaasjes.
Uitscheiding van Acetylcholine
Synaptische blaasjes scheiden Acetylcholine in de synaptische spleet uit, zodra er een actiepotentiaal arriveert in de motorische eindplaat. De actiepotentiaal zorgt ervoor dat voltage gated Calcium transporteiwitten in het celmembraan van het zenuwuiteinde openen. Door deze voltage gated Calcium transporteiwitten stromen Calciumionen vanuit de extracellulaire ruimte de intracellulaire ruimte binnen. De Calciumionen hechten aan de blaasjes die Acetylcholine bevatten en zorgen ervoor dat deze blaasjes naar de celmembraan van het zenuwuiteinde migreren. Via exocytose scheiden de blaasjes Acetylcholine in de synaptische spleet uit.
Het sarcolemma ter hoogte van de synaptische spleet bevat vele Acetylcholinereceptoren. Deze Acetylcholinereceptoren zijn feitelijk Acetylcholine-gated ionkanalen. Dit betekent dat deze ionkanalen door Acetylcholine geactiveerd worden.
Zodra twee Acetylcholinemoleculen binden aan het Acetylcholine-gated ionkanaal opent het kanaal. Het Acetylcholine-gated ionkanaal heeft een negatieve lading. Hierdoor worden negatief geladen ionen afgestoten en kunnen de cel niet binnendringen, terwijl positieve ionen (Natrium-, Kalium- en Calciumionen) wel de spiercel kunnen binnenkomen. Omdat de Natriumionconcentratie in de extracellulaire ruimte hoog is, zullen met name Natriumionen naar de intracellulaire ruimte diffunderen. Ook zorgt de negatieve lading (-80 tot -90 millivolts) van de intracellulaire ruimte dat de positieve Natriumionen naar de intracellulaire ruimte stromen. De plaatselijk hoge Natriumionconcentratie zorgt voor een lokaal positieve lading die eindplaatpotentiaal wordt genoemd. Het eindplaatpotentiaal spreidt zich als een actiepotentiaal uit over het sarcolemma en veroorzaakt de uiteindelijke spiercontractie.
Zo lang Acetylcholine in de synaptische spleet blijft, kan het binden aan Acetylcholinereceptoren op het sarcolemma en dus een spiercontractie veroorzaken. Acetylcholine verdwijnt echter snel als het in de synaptische spleet komt.
Acetylcholine in de synaptische spleet wordt namelijk door het enzym Acetylcholinesterase afgebroken tot acetaat en choline. Verder diffundeert Acetylcholine uit de synaptische spleet.
Eindplaatpotentiaal en spiercontractie
Het binnenstromen van met name Natriumionen door de Acetylcholine-gated ionkanalen in de intracellulaire ruimte van de spiercel verhoogt het eindplaatpotentiaal met ongeveer 60 millivolts. Het eindplaatpotentiaal veroorzaakt een actiepotentiaal over het sarcolemma en uiteindelijk een spiercontractie.
In de meeste gevallen zorgt een zenuwimpuls voor het vrijkomen van Acetylcholine in de synaptische spleet en uiteindelijk een spiercontractie. Als echter de impulsfrequentie hoger ligt dan 100 keer per seconde, dan raakt de hoeveelheid Acetylcholine uitgeput. Er wordt dan bij een nieuwe impuls onvoldoende Acetylcholine in de synaptische spleet uitgescheiden en een nieuwe spiercontractie blijft uit. Dit wordt uitputting van de neuromusculaire overgang genoemd.
Vorming en uitscheiding van acetylcholine
De vorming en uitscheiding van Acetylcholine heeft vier stappen:
- In het ruggenmerg bevindt zich het cellichaam van een motorneuron. In het cellichaam van de motorneuronen bevindt zich het Golgi-apparaat. Het Golgi-apparaat maakt blaasjes die via het axoplasma naar de neuromusculaire overgang stromen. Ter hoogte van de motorische eindplaat bevinden zich vele blaasjes
- In het cytoplasma van het zenuwuiteinde van een motorneuron wordt Acetylcholine gemaakt en direct naar de daar aanwezige blaasjes getransporteerd. Elk blaasje in het zenuwuiteinde bevat zeer veel moleculen Acetylcholine
- Een actiepotentiaal zorgt voor het openen van vele voltage gated Calcium transporteiwitten in het celmembraan van het zenuwuiteinde. Calciumionen stromen de intracellulaire ruimte binnen. De hoge Calciumionconcentratie zorgt voor ervoor dat blaasjes gevuld met Acetylcholine migreren naar het celmembraan van het zenuwuiteinde van het motorneuron. De blaasjes gevuld met Acetylcholine vloeien samen met de celmembraan van het zenuwuiteinde en grote hoeveelheden Acetylcholine stromen in de synaptische spleet. Na enkele milliseconden wordt het Acetylcholine in de synaptische spleet afgebroken door Acetylcholinesterase tot acetaat en choline. Choline wordt middels actief transport weer opgenomen door het zenuwuiteinde van het motorneuron en gebruikt om nieuw Acetylcholine te maken
- Om herhaaldelijk een spiercontractie mogelijk te maken, zijn steeds nieuwe blaasjes nodig. Blaasjes worden daarom niet alleen in het cellichaam van het motorneuron gemaakt, maar ook ter hoogte van het zenuwuiteinde van datzelfde motorneuron. Binnen een paar seconden na een actiepotentiaal ontstaan er putjes (coated pits) in het celmembraan van het zenuwuiteinde. Deze putjes worden door eiwitten met contractiele eigenschappen (clathrine) in het celmembraan gevormd. Uiteindelijk vormen de putjes blaasjes die naar de intracellulaire ruimte gaan. Vervolgens wordt het nieuw gevormde Acetylcholine naar deze blaasjes getransporteerd
Neuromusculaire overgang en medicatie
Verschillende soorten medicijnen kunnen hechten aan de Acetylcholine-gated ionkanaal en daarmee een actiepotentiaal in de spiervezel genereren, of juist remmen. Nicotine heeft bijvoorbeeld dezelfde effecten op de spiercel als Acetylcholine. Nicotine kan echter niet worden afgebroken door Acetylcholinesterase. Hierdoor blijft nicotine veel langer in de synaptische spleet. Nicotine veroorzaakt daarmee steeds een nieuwe actiepotentiaal in de spiercel. Nicotine kan daarmee uiteindelijk een spierspasme veroorzaken.
Bepaalde medicijnen; bijvoorbeeld neostigmine inactiveren Acetylcholinesterase in de synaptische spleet. Acetylcholine wordt daardoor niet afgebroken en bij elke nieuwe zenuwimpuls komt er steeds meer Acetylcholine in de synaptische spleet. Neostigmine kan door het inactiveren van Acetylcholinesterase ook een spierspasme veroorzaken. Een spierspasme van de spieren rondom de trachea kan uiteindelijk verstikking veroorzaken.
Sommige medicijnen; bijvoorbeeld rocuroniumbromide hecht aan de Acetylcholine-gated ionkanaal maar veroorzaken geen depolarisatie van de spiercel. Hiermee verslapt de spier. Rocuroniumbromide wordt binnen de anesthesiologie gebruikt als spierverslapper.
Myasthenia gravis
Myasthenia gravis is een auto-immuunziekte die ongeveer 1 op de 20.000 treft. Bij myasthenia gravis vallen antilichamen de lichaamseigen Acetylcholine-gated ionkanalen aan. Hierdoor kan Acetylcholine bijna niet de spiercel depolariseren en een spiercontractie veroorzaken. In het ergste geval kunnen de ademhalingsspieren niet contraheren en treedt verstikking op. Bij myasthenia gravis wordt juist neostigmine gegeven. Door neostigmine te geven, komt er meer Acetylcholine in de synaptische spleet, waardoor de nog functionerende Acetylcholine-gated ionkanalen wel worden geactiveerd.
Actiepotentiaal van de spier
De geleiding van een actiepotentiaal over een spiercel is wat betreft het fysiologisch principe hetzelfde als de geleiding van een actiepotentiaal over een zenuwcel. Er zijn echter drie kwantitatieve verschillen tussen de geleiding van een actiepotentiaal over een spiercel en zenuwcel:
- De geleiding van een actiepotentiaal over een spiercel (ongeveer 4 meter per seconde) verloopt stukken trager dan de geleiding van een actiepotentiaal over een grote gemyeliniseerde zenuwcel
- Het rustpotentiaal van een spiercel is ongeveer -80 tot -90 millivolts; hetzelfde als de rustpotentiaal van een grote gemyeliniseerde zenuwcel, maar negatiever dan het rustpotentiaal van kleine ongemyeliniseerde zenuwcellen
- De actiepotentiaal van een spiercel duurt ongeveer 3 milliseconden en dat is vijf keer zo lang als de actiepotentiaal van een grote gemyeliniseerde zenuwcel
Transversale tubuli (T-tubuli)
Cellen van dwarsgestreepte spieren zijn grote cellen. Omdat de spiercel zo groot is, dringt de actiepotentiaal bijna niet door tot de binnenste myofibrillen van de spiercel. Wanneer de actiepotentiaal niet binnendringt tot de binnenste myofibrillen van de spiercel, zullen deze myofibrillen niet contraheren. T-tubuli zorgen ervoor dat de actiepotentiaal toch aankomt bij de binnenste myofibrillen van een spiercel. T-tubuli zijn feitelijk instulpingen van het sarcolemma die diep de spiercel binnendringen. Een sarcomeer van een dwarsgestreepte spier van een mens wordt vaak van twee T-tubuli voorzien. Eén T-tubules overspant de gehele spiercel en ligt loodrecht op de contractierichting van het sarcomeer.
Excitatie-contractiekoppeling
Het sarcoplasmatisch reticulum ligt dicht tegen en rondom de T-tubuli en de myofibrillen. In het sarcoplasmatisch reticulum liggen veel Calciumionen opgeslagen. Zodra een actiepotentiaal aankomt in de T-tubuli zorgt dat voor het vrijkomen van Calciumionen uit het sarcoplasmatisch reticulum. Op het sarcoplasmatisch reticulum zit namelijk een receptor die gekoppeld is aan Calciumionkanalen (ook wel ryanodine-receptorkanaal genoemd). Deze receptor is gevoelig voor veranderingen in voltage. Deze receptor wordt een dihydropyridinereceptor genoemd. Activatie van deze dihydropyridinereceptor veroorzaakt het openen van het ryanodine-receptorkanaal in het sarcoplasmatisch reticulum. Door het openen van de ryanodine-receptorkanalen stromen Calciumionen vanuit het sarcoplasmatisch reticulum tussen de myofibrillen. Calciumionen maken de bindingsplaatsen op het actinefilament vrij, zodat het myosinefilament kruisbruggen kan vormen met het actinefilament. Zo lang Calciumionen tussen de myofibrillen blijven en er voldoende ATP is, zal de spier contraheren. Als geen spiercontractie meer nodig is, zal er geen actiepotentiaal meer over sarcolemma gaan, hierdoor zullen de dihydropyridinereceptoren inactief worden en de ryanodine-receptorkanalen sluiten. Door het sluiten van de ryanodine-receptorkanalen zullen geen nieuwe Calciuionen uit het sarcoplasmatisch reticulum stromen. De Calciumionen tussen de myofibrillen moeten echter ook weer terug in het sarcoplasmatisch reticulum komen. Hiervoor zorgt een Calciumionpomp voor die constant Calciumionen terug het sarcoplasmatisch reticulum in pompt. Daarnaast zorgt het Calciumionbindende eiwit calsequestrine voor het binden van Calciumionen in het sarcoplasmatisch reticulum.
De Calciumionconcentratie van het cytosol van de spiercel in rust is kleiner dan 10-7 molair. Deze Calciumionconcentratie is te laag om een binding tussen myosine- en actinefilamenten te veroorzaken. Excitatie van het sarcoplasmatisch reticulum verhoogt de Calciumionconcentratie van het cytosol van de spiercel tot 2 X 10-4 molair; tien keer zo hoog als de Calciumionconcentratie die nodig is voor een spiercontractie. De Calciumionpomp pompt direct na de spiercontractie Calciumionen terug in het sarcoplasmatisch reticulum. Binnen 50 milliseconden stromen Calciumionen uit en in het sarcoplasmatisch reticulum.
Literatuurlijst
Hall, J.E. (2015). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. (12th ed.). USA: Saunders Elsevier.
