Binnen de discussie over een ketogeen voedingspatroon bestaat een mogelijke verklaring voor de soms sterk verhoogde LDL-cholesterolwaarden die bij een deel van de mensen wordt gezien die een dergelijk voedingspatroon hebben. Het uitgangspunt daarbij is dat het lichaam bij een ketogeen voedingspatroon meer vetzuren als brandstof gebruikt. Bij mensen die relatief slank en fysiek actief zijn, zou dit gepaard kunnen gaan met een verhoogd transport van vetten door het bloed. Een sterke stijging van het LDL-cholesterol zou binnen deze verklaring daarom niet noodzakelijk wijzen op een metabole verstoring, of ontregeling, maar mogelijk onderdeel zijn van een veranderde vetstofwisseling.
Deze hypothese staat bekend als het Lipid Energy Model. Het model probeert onder andere te verklaren waarom sommige slanke, fysiek actieve mensen die een ketogeen voedingspatroon volgen, de zogenaamde Lean Mass Hyper-Responders (LMHR’s), LDL-cholesterolwaarden van 5 mmol/L of hoger kunnen ontwikkelen, terwijl hun HDL-cholesterol hoog blijft en hun triglyceriden (vet in het bloed) juist laag zijn. Dit lipidenprofiel wijkt af van het profiel dat vaak wordt gezien bij metabole ontregeling, waarbij naast een hoog LDL-cholesterol onder andere hogere triglyceriden en lagere HDL-cholesterolwaarden voorkomen. Dat verschil roept een interessante vraag op: betekent een sterk verhoogd LDL-cholesterol in deze verschillende metabole situaties ook hetzelfde voor de gezondheid? Of juist niet.
Om die vraag beter te kunnen beoordelen, is het belangrijk eerst te kijken naar de fysiologie van de verschillende lipoproteïnen en hun rol in het transport van vetten en cholesterol door het lichaam. In dit artikel beginnen we daarom bij een bespreking van LDL-cholesterol, VLDL-cholesterol en apolipoproteïne B (ApoB), voordat we verder ingaan op het Lipid Energy Model en de onderbouwing ervan.
LDL-cholesterol en VLDL-cholesterol vertellen niet het hele verhaal, maar ApoB wel
Om te begrijpen wat het Lipid Energy Model probeert te verklaren, moeten we eerst helder krijgen wat LDL-cholesterol, VLDL-cholesterol en ApoB eigenlijk zijn. Want veel discussies lopen vast doordat die begrippen door elkaar worden gebruikt.
Je kunt het circulatiestelsel (hart en bloedvaten) zien als een enorm wegennet, waarvan de bloedvaten de wegen zijn. Over dat wegennet rijden voortdurend transportvoertuigen die vetten en cholesterol vervoeren. Die voertuigen noemen we lipoproteïnen. VLDL-cholesteroldeeltjes (Very Low Density Lipoproteins) zijn de grote vrachtwagens. Ze vertrekken vanuit de lever en vervoeren vooral triglyceriden (vetten) die als brandstof gebruikt kunnen worden, of kunnen worden opgeslagen in onze vetvoorraad. LDL-cholesteroldeeltjes (Low Density Lipoproteins) ontstaan vervolgens gedeeltelijk uit die VLDL-cholesteroldeeltjes nadat onderweg een groot deel van de vetlading is afgegeven aan de cellen.
Belangrijk hierbij is dat LDL-cholesterol niet hetzelfde is als het aantal LDL-cholesterolDEELTJES. LDL-cholesterol vertelt hoeveel cholesterol er gezamenlijk in alle LDL-cholesteroldeeltjes zit en het zegt dus hoeveel er in totaal aan LDL-cholesterol is, terwijl het aantal LDL-cholesteroldeeltjes vertelt door hoeveel bestelbusjes de totale cholesterollading wordt vervoerd.
En hier komt ApoB koekeloeren. ApoB is een eiwit dat op ieder LDL-cholesteroldeeltje voorkomt. ApoB komt ook voor op andere lipoproteïnen, maar 90-95% van alle ApoB komt voor op de LDL-cholesteroldeeltjes. ApoB kun je dus zien als een soort kentekenplaat die vertelt hoeveel LDL-cholesteroldeeltjes er daadwerkelijk in het bloed zijn. Hetzelfde geldt voor VLDL-cholesteroldeeltjes. ApoB werkt daardoor dus als een soort kentekenregistratie van het totale aantal potentieel schadelijke cholesteroldeeltjes in het bloed. Hoe hoger ApoB, hoe meer voertuigen er door de bloedvaten rijden.
Dat betekent dat iemand relatief weinig cholesterol per deeltje kan vervoeren, maar toch veel LDL-cholesteroldeeltjes kan hebben. Andersom kan iemand juist grote cholesterolrijke LDL-cholesteroldeeltjes hebben, maar in totaal wel minder LDL-cholesteroldeeltjes hebben. Daarom wordt ApoB tegenwoordig door veel experts gezien als een nauwkeurigere maat voor het risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten dan LDL-cholesterol alleen. In een artikel van verschillende lipoproteïnenexperts uit 2024 wordt ApoB zelfs expliciet omschreven als een directe maat voor het aantal atherogene deeltjes in het bloed (de deeltjes die plaquevorming (lees aderverkalking) veroorzaken in bloedvaten).
Die nuance is belangrijk voor LMHR’s. Want zowel hun LDL-cholesterol is hoog doordat de LDL-cholesteroldeeltjes “voller” zijn met cholesterol, maar bij veel LMHR’s is ook het ApoB hoog. Zij hebben dus daadwerkelijk meer LDL-cholesteroldeeltjes in hun bloed. Nu wordt het interessant wat het Lipid Energy Model daarover te zeggen heeft.
De theorie van het Lipid Energy Model
Kortgezegd beschrijft het Lipid Energy Model een keten van gebeurtenissen. Bij een ketogeen voedingspatroon neemt de afhankelijkheid van vet als brandstof toe. Met als gevolg dat meer vet (triglyceriden) wordt gesplitst in glycerol en vrije vetzuren (een proces dat lipolyse wordt genoemd). De vrije vetzuren komen vervolgens in het bloed terecht. Een deel van de vrije vetzuren wordt direct door andere weefsels opgenomen en gebruikt als brandstof. Een ander deel van de vrije vetzuren komt in de lever terecht. Daar kunnen de vetzuren opnieuw met glycerol worden samengevoegd tot triglyceriden en worden verpakt in VLDL-cholesteroldeeltjes. Deze VLDL-deeltjes vervoeren triglyceriden via het bloed naar andere weefsels. Terwijl ze een deel van hun vetlading afgeven, veranderen ze achtereenvolgens in kleinere deeltjes, waaronder LDL-cholesteroldeeltjes.
De redenering van het Lipid Energy Model is daarmee begrijpelijk: meer vetmobilisatie → meer vrije vetzuren naar de lever → meer VLDL-transport → meer omzetting van VLDL naar LDL → meer LDL-cholesteroldeeltjes in het bloed → hoger LDL-cholesterol. Het interessante is alleen dat er in deze keten een belangrijke stap nogal wordt overgeslagen.
Meer vetzuren die via het bloed worden vervoerd, betekent namelijk niet automatisch dat de lever evenredig méér VLDL-cholesteroldeeltjes moet produceren. Een transporteur kan immers ook meer vracht meenemen. Anders gezegd, meer goederen vervoeren betekent niet automatisch meer bestelbusjes; je kunt bestaande bestelbusjes groter maken en voller laden, of zelfs vrachtwagens inzetten in plaats van bestelbusjes.
Dat onderscheid tussen hoeveel vracht er wordt vervoerd en hoeveel transportdeeltjes daarvoor nodig zijn is belangrijk. Een studie van Garvey en collega’s uit 2003 onderzocht met nucleaire-magnetische-resonantiemetingen (NMR) de grootte en concentratie van verschillende lipoproteïnedeeltjes bij mensen met verschillende graden van insulineresistentie en diabetes type 2. Bij toenemende insulineresistentie werden grotere VLDL-deeltjes gevonden en nam vooral de concentratie van grote VLDL-deeltjes toe. Hoewel dit een andere onderzoekspopulatie is laat dit onderzoek daarmee juist zien dat veranderingen in vettransport gepaard kunnen gaan met zowel veranderingen in de lading per deeltje als in het aantal deeltjes. Maar (en dat is belangrijk) dit waren geen LMHR’s. De studie kan daarom niet beantwoorden wat er gebeurt bij slanke, metabool gezonde mensen die door een ketogeen voedingspatroon een sterk verhoogd LDL-cholesterol krijgen.
En precies daar ligt een belangrijk vraagstuk voor het Lipid Energy Model. Het model hypothetiseert (maar toont niet aan) waarom er meer vet door het lipoproteïnesysteem kan stromen, maar daarmee is nog niet aangetoond waarom het aantal LDL- en apoB-bevattende deeltjes zo sterk zou moeten toenemen. Voor ieder VLDL- of LDL-cholesteroldeeltje is namelijk één apoB-molecuul nodig. Een grote stijging van apoB betekent dus dat er daadwerkelijk veel meer van deze deeltjes in de bloedbaan aanwezig zijn. Om de LMHR-hypothese volledig te onderbouwen, moet daarom niet alleen worden aangetoond dat er meer vetzuren richting de lever gaan, maar ook dat dit leidt tot een hogere productie van VLDL-deeltjes, een hogere omzetting van VLDL naar LDL of een verminderde klaring van LDL uit het bloed. Dat zijn verschillende fysiologische processen die je niet simpelweg uit een hoge LDL-waarde kunt afleiden.
Daar komt nog iets interessants bij. LMHR’s worden juist gekenmerkt door zeer lage triglyceridenwaarden (oftewel VLDL-cholesterol). Dat betekent dat de hypothese niet alleen moet verklaren waarom er zoveel LDL-deeltjes ontstaan, maar ook hoe die enorme toename van apoB-deeltjes samengaat met weinig triglyceriden (weinig VLDL-cholesterol) in het bloed. Een mogelijke verklaring is dat VLDL zeer snel wordt aangemaakt en vervolgens zeer snel uit de circulatie verdwijnt. Maar dat is een specifieke kinetische hypothese die rechtstreeks onderzocht moet worden. Alleen het meten van LDL-cholesterol, triglyceriden (VLDL-cholesterol) en HDL-cholesterol kan niet laten zien of dit daadwerkelijk gebeurt.
Het probleem met het Lipid Energy Model is dus niet dat de beschreven route van vetweefsel naar VLDL en vervolgens LDL onmogelijk is. Die route bestaat. Het probleem is dat een mogelijke route nog geen bewezen verklaring is voor de uitzonderlijk sterke stijging van LDL- en apoB-deeltjes bij LMHR’s. Daarvoor moeten we weten wat er daadwerkelijk gebeurt met de productie, grootte, omzetting en klaring van VLDL- en LDL-deeltjes. Juist die stap ontbreekt vooralsnog.
LMHR’s hebben weinig vet in het bloed
Zoals hierboven beschreven hebben LMHR’s weinig vet in hun bloed. VLDL-deeltjes zijn namelijk de belangrijkste transporteurs van triglyceriden (vet) in het bloed. Wanneer het totale VLDL-cholesterol hoog is van het bloed, is er veel vet in het bloed te vinden. Maar juist dat zien we bij LMHR’s niet.
Een van de kernkenmerken van het LMHR-profiel is namelijk een combinatie van extreem veel LDL-cholesteroldeeltjes en ApoB-deeltjes van het bloed met juist een laag VLDL-cholesterol (triglyceriden oftewel vet) en een hoog HDL-cholesterol. Dat profiel wordt binnen de Cholesterol Code vaak aangehaald als bewijs dat het om een gezonde vorm van een hoog LDL-cholesterol zou gaan. Maar fysiologisch gezien is dat opnieuw met het Lipid Energy Model onverklaarbaar.
Want als het Lipid Energy Model klopt en de lever daadwerkelijk enorme hoeveelheden extra VLDL-cholesterol produceert om vet als brandstof te vervoeren, dan zou je verwachten dat triglyceriden ten minste tijdelijk duidelijk toenemen in het bloed. Dat gebeurt echter niet.
Sommige verdedigers van het Lipid Energy Model stellen dat de triglyceriden laag blijven doordat vetten extreem snel uit het bloed worden gehaald en verbrand. Alleen is daar op dit moment geen direct experimenteel bewijs voor. Bovendien lost dat het kernprobleem niet op. Namelijk zelfs bij een hoge vetverbranding blijft het moeilijk te verklaren hoe het aantal LDL-cholesteroldeeltjes en ApoB-deeltjes zo sterk kan stijgen zonder duidelijke toename van de VLDL-productie. Daardoor verschuift het Lipid Energy Model steeds meer van een onderbouwde fysiologische verklaring naar een hypothese waarvoor geen experimentele aanwijzingen zijn geleverd.
Familiaire hypercholesterolemie laat zien dat de LDL-cholesterol gevaarlijk is
Volgers van een ketogeen voedingspatroon maken vaak onderscheid tussen hun lipidenprofiel en het lipidenprofiel van mensen die aan familiaire hypercholesterolemie (FH) lijden. FH is een genetische aandoening waarbij mensen vanaf jonge leeftijd extreem hoge LDL-cholesterolwaarden hebben. Volgers van een ketogeen voedingspatroon stellen dat een hoog LDL-cholesterol bij FH door een defect komt, terwijl hoog LDL-cholesterol bij LMHR’s juist een normale aanpassing aan vetverbranding zou zijn. Maar daar zit een belangrijk probleem. Bij FH kunnen ApoB-deeltjes en LDL-cholesterol via allerlei verschillende mechanismen stijgen (voor de nerds onder onder ons: door defecte LDL-receptoren, waardoor LDL-cholesteroldeeltjes niet uit het bloed worden gefilterd, veranderingen in PCSK9 waardoor LDL-receptoren worden afgebroken of een toename LDL-cholesteroldeeltjesproductie). Hoe dan ook, een toename van het aantal LDL-cholesteroldeeltjes en dus ApoB-deeltjes, zonder dat duidelijk is waarom, zorgt voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten op jonge leeftijd bij mensen met FH. De vaatwand vraagt namelijk niet om de reden waarom het aantal LDL-cholesteroldeeltjes is verhoogd. De vaatwand wordt alleen blootgesteld aan het aantal schadelijke LDL-cholesteroldeeltjes en hoe groter die blootstelling is en hoe langer die blootstelling duurt, des te gevaarlijker het is..
Dat patroon zien we ook terug in studies bij mensen die een lipidenprofiel hebben dat sterk lijkt op LMHR’s. In een studie uit 2017 bleken niet rokende mensen zonder hoge bloeddruk, een goede bloedglucose meer atherosclerose te ontwikkelen naarmate het LDL-cholesterol hoger werd. En in een studie uit 2024 werd ook gezien dat een toename van LDL-cholesterol samenhangt met meer atherosclerose bij ogenschijnlijk gezonde volwassenen met een vergelijkbaar lipidenprofiel als LMHR’s. En in een andere studie uit 2024 bleek dat jonge volwassenen zonder klassieke risicofactoren voor het ontwikkelen van atherosclerose meer atherosclerose hadden naarmate LDL-cholesterolwaarden hoger lagen. Dat is relevant, omdat de mensen in deze onderzoeken wat betreft lipidenprofiel en aanwezigheid van andere risicofactoren op het ontwikkelen van atherosclerose lijken op LMHR’s.
En dus…
Het Lipid Energy Model lijkt aantrekkelijk, omdat het een hoopvolle verklaring biedt voor een profiel dat voor veel mensen verwarrend voelt. Slank, sportief, lage triglyceriden, hoog HDL-cholesterol, maar ook een LDL-cholesterol van soms ver boven de 5 of 6 mmol/L. En eerlijk is eerlijk, het metabole profiel van veel LMHR’s lijkt waarschijnlijk gunstiger dan dat van iemand met ernstig overgewicht, diabetes type 2, hoge bloeddruk en sterk verhoogde triglyceriden. Maar dat betekent nog niet automatisch dat extreem hoge ApoB- en LDL-cholesteroldeeltjes ineens onschadelijk worden.
In dit artikel zagen we namelijk meerdere fundamentele problemen met het Lipid Energy Model. We zagen dat LDL-cholesterol iets anders meet dan ApoB. We zagen dat ApoB vooral iets zegt over het aantal cholesteroldeeltjes dat in het bloed is. We zagen ook dat het Lipid Energy Model moeilijk kan verklaren waarom ApoB zo sterk toeneemt in het bloed.
Daar komt nog iets belangrijks bij. De huidige studies waarmee getracht wordt aan te tonen dat LMHR’s een gunstig lipidenprofiel hebben, zijn observationeel, kortdurend en missen goede controlegroepen. Dat soort onderzoek kan hooguit hypotheses genereren. Het kan niet aantonen dat extreem hoge ApoB-waarden veilig zijn op lange termijn. Sterker nog in de KETO-CTA-studie zagen we zelfs dat er binnen één jaar al toename van plaquevorming in de kransslagaders werd gevonden, ondanks de relatief korte onderzoeksduur.
Om echt aannemelijk te maken dat LMHR’s een uitzondering vormen op de bekende oorzakelijke relatie tussen ApoB en atherosclerose, is veel sterker bewijs nodig zijn. Dan zouden langdurige prospectieve studies nodig zijn waarbij LMHR’s met torenhoge LDL-cholesterol- en ApoB-waarden jarenlang worden gevolgd en vergeleken worden met vergelijkbare mensen met lage LDL-cholesterol- en ApoB-waarden. Dan zou ook moeten worden aangetoond dat LDL-cholesterol- en ApoB-deeltjes bij LMHR’s zich fundamenteel anders gedragen in de vaatwand. Dat ze bijvoorbeeld minder makkelijk binnendringen in de vaatwand of minder ontstekingsreacties veroorzaken. En daarnaast zou er een experimenteel bewezen fysiologisch mechanisme moeten komen dat uitlegt waarom extreem veel ApoB-deeltjes in deze specifieke context geen extra plaquevorming veroorzaken. Dit soort onderzoek is nodig omdat totnogtoe het duidelijk is dat veel LDL-cholesteroldeeltjes en ApoB-deeltjes oorzakelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van atherosclerose is.
