De celcyclus bestaat uit de interfase, de M-fase en geprogrammeerde celdood. Het eindpunt van de celcyclus is het ontstaan van twee dochtercellen uit een moedercel. Een centraal controlesysteem in de cel ziet toe op de verschillende processen in de interfase en de M-fase. Dit doet het centrale controlesysteem door bepaalde enzymen en eiwitten op precies de geschikte tijd te activeren, of juist te inhiberen. Deze enzymen en eiwitten worden ook weer gedeactiveerd als ze niet meer nodig zijn. Het centrale controlesysteem controleert de DNA-replicatie, mitose en geprogrammeerde celdood. Het controlesysteem wordt zelf weer gestuurd door feedbacksysteem van de processen die het stuurt.
Het centrale controlesysteem controleert de volgorde van de celcyclus
De volgorde van de processen is erg belangrijk. Het centrale controlesysteem controleert in de G1-fase (van de interfase) of de cel groot genoeg, de omgeving gunstig is en het DNA niet beschadigd is om naar de S-fase te gaan. In de G2-fase (van de interfase) wordt gecontroleerd of alle DNA is gerepliceerd en de cel groot genoeg is om naar de M-fase te gaan.
Cyclisch geactiveerde eiwitkinases zijn de basis van het centraal controlesysteem van de cel
De basis van het controlesysteem van de cel zijn eiwitkinases. Eiwitkinases zijn enzymen die eiwitten kunnen fosforyleren en kunnen defosforyleren. Het fosforyleren is een eiwit voorzien van een fosfaatgroep. Defosforyleren is juist het verwijderen van een fosfaatgroep. De eiwitkinases van het centrale controlesysteem (de)fosforyleren sleuteleiwitten. Deze sleuteleiwitten zorgen voor de processen DNA-replicatie, mitose en cytokinese. Door deze sleuteleiwitten te (de)fosforyleren worden deze actief, of juist inactief en kan wel, of niet DNA-replicatie, mitose en cytokinese plaatsvinden.
Verschillende cycline-Cdk complexen prikkelen verschillende stappen in de celcyclus
De eiwitkinases moeten eerst geactiveerd worden voordat zij zelf de sleuteleiwitten (de)activeren. De eiwitkinases worden geactiveerd door cyclines. Cyclines hebben zelf geen enzymactiviteit, maar binden aan de eiwitkinases om deze te activeren.
De eiwitkinases van de celcyclus worden daarom cycline-afhankelijke eiwitkinases (cyclin-dependent protein kinases; Cdks) genoemd. MPF is een cycline-afhankelijk eiwitkinase. De MPF-concentratie stijgt zeer sterk vlak voor de start van de mitose. MPF fosforyleert sleuteleiwitten.
Deze sleuteleiwittenzorgen ervoor dat chromosomen condenseren, de kernenvelop wordt afgebroken en de mitotische spoel wordt gevormd. Andere cyclines die de verschillende eiwitkinases activeren zijn de S-fasecyclinen en G1-cyclines.
De celcyclus kan gestopt worden in de G1-fase door Cdk-inhibitie-eiwitten
Het centrale controlesysteem van de cel bestaat ook uit Cdk-inhibtie-eiwitten. Deze stoffen remmen de opbouw, of effectiviteit van cycline-Cdk complexen. Wanneer er DNA-schade is, is het niet wenselijk om de celdeling door te laten lopen en moet de celdeling stoppen. Dit doet de cel door de concentratie van het eiwit p53 toe te laten nemen. P53 stimuleert de vorming van het Cdk-inhibitie-eiwit p21. P21 bindt aan cycline-Cdk-complexen in de S-fase. Wanneer de cel het p53-eiwit mist, ontstaan er meer mutaties en is er een grotere kans op de ontwikkeling van kankercellen.
Cellen kunnen hun controlesysteem ontmantelen en de celcyclus stoppen
Sommige cellen blijven altijd in G0-fase en delen nooit. Zenuw- en spiercellen delen bijvoorbeeld nooit meer. Door het controlesysteem van de cel te ontmantelen kan de cel niet meer delen.
Celprofileratie is afhankelijk van signalen van andere cellen
Eencelligen zoals bacteriën en gisten delen zich zo snel ze kunnen. De delingssnelheid van eencelligen is afhankelijk van voldoende voedsel. Cellen van een meercellig organisme zijn echter onderdeel van een zeer georganiseerde gemeenschap. Alleen voeding is niet genoeg voor celproliferatie en celdeling van de cellen van een meercellige. Ook signalen van andere cellen zijn noodzakelijk voor celproliferatie en celdeling. Deze signalen verbreken intracellulaire remmingsmechanismen voor celgroei en celdeling.
Groeifactoren verminderen de remmingsmechanismen voor celgroei en celdeling. Deze groeifactoren binden aan celreceptoren en stimuleren celgroei en –deling. Platelet-Derived Growth Factor (PDGF). Hepatocyte Growth Factor (HGF), Epidermal Growth Factor (EGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), Erythropoetine (EPO) zijn voorbeelden van groeifactoren.
Celproliferatie, overleving van cellen en celdood worden gereguleerd door signalen van andere cellen in het lichaam. Cellen delen alleen als zij signalen van andere cellen krijgen. Zonder die signalen stopt de celcyclus in de G1-fase. Wanneer de celcyclus echter voorbij de G1-fase (G1-checkpoint) is, deelt de cel binnen 12 tot 24 uur.
Dierlijke cellen hebben een voorgeprogrammeerd aantal celdelingen
Cellen blijven niet oneindig delen in de aanwezigheid van groeifactoren. Ophoping van Cdk-inhibitie eiwitten zorgen ervoor dat de eiwitten die voor de celdeling noodzakelijk zijn, worden geïnhibeerd.
Dierlijke cellen hebben signalen van andere cellen nodig om geprogrammeerde celdood (apoptose) te voorkomen
De signalen afkomstig van andere cellen zijn niet alleen nodig voor celproliferatie en –deling, maar ook om de geprogrammeerde celdood (apoptose) te voorkomen. Wanneer er geen overlevingsfactoren door omringende cellen wordt afgegeven, draait de cel het programma af wat tot zijn eigen dood leidt. Zo ontstaan tijdens de embryonale ontwikkeling eerst een soort zwemvliezen, door apoptose sterven later in de ontwikkeling cellen waardoor de vingers en tenen ontstaan.
Celdood wordt gestuurd door een intracellulaire proteolytische cascade
Door apoptose (geprogrammeerde celdood) sterft de cel zonder de buurcellen schade te berokkenen. De cel verschrompelt en condenseert, het cytoskelet stort in, de kernenvelop wordt ontmanteld en het DNA wordt afgebroken. De structuur van de celmembraan wordt veranderd zodat macrofagen of buurcellen de afwijkende cel herkennen en fagocyteren (afbreken).
Tijdens de apoptose wordt een zichzelf steeds versterkende proteolytische cascade opgestart. Proteasen (enzymen die eiwitten afbreken) activeren andere proteasen die ook weer andere proteasen activeren. Zo verloopt de apoptose steeds sneller.
Kankercellen trekken zich niks aan van de sociale controle op celproliferatie en overleving
Kanker is een gevolg van gemuteerde cellen die zich niets aantrekken van de normale controle van signalen in de omgeving op celproliferatie en celdeling. Hierdoor kan er een tumor ontstaan die maar blijft groeien.
Kankercellen kunnen ontstaan doordat een gen op het muteert en een oncogen wordt. Een gen wat zich kan ontwikkelen tot oncogen wordt pro-oncogen genoemd. Op elk chromosoom van een chromosomenpaar kan een pro-oncogen voorkomen. Er hoeft maar een pro-oncogen te muteren tot oncogen om de cel zich te laten ontwikkelen tot kankercel.
Op de verschillende chromosomen van een chromosomenpaar komen echter ook tumorsuppressorgenen voor. Tumorsuppressorgenen onderdrukken de ontwikkeling van oncogenen en dus de ontwikkeling tot kankercellen. Deze tumorsuppressorgenen kunnen ook muteren waardoor ze onwerkzaam zijn. Beide tumorsuppressorgenen moeten echter muteren om niet meer effectief te zijn. Een voorbeeld van een tumorsuppressorgen is het retinoblastomagen. Wanneer dit gen geïnactiveerd wordt, ontstaat een retinoblastoom (kanker van de retina).
Bronnen:
JE. Hall, 2013, Pocket Companion to Textbook of Medical Physiology, Elsevier Inc
GA Thibodeau, Patton KT 2012, Anatomy & Physiology, Mosby/Elsevier
EN Marieb, Hoehn K 2012, Human Anatomy & Physiology, Pearson/Benjamin Cummings
