Hoe genen celfuncties beïnvloeden

Wanneer we aan genen denken, denken we al snel aan erfelijkheid; erfelijke eigenschappen worden immers overgedragen via de genen. De genen bevatten echter niet alleen onze erfelijke eigenschappen, maar juist ook de instructies voor de celfuncties die de cel moet uitvoeren. De genen sturen de cel onder andere aan in het maken van enzymen en celstructuren. Een gen bestaat uit het nucleïnezuur; desoxyribonucleïnezuur (DNA). Op basis van het DNA wordt in een proces dat transcriptie wordt genoemd een ander nucleïnezuur; ribonucleïnezuur (RNA) gemaakt. Op basis van het RNA maken de ribosomen op het ruw endoplasmatisch reticulum (RER) in een proces dat translatie wordt genoemd een bepaald eiwit. Het gehele proces van transcriptie en translatie wordt genexpressie genoemd. Elke cel met nucleus bevat ongeveer 30.000 genen. Op basis van deze genen kunnen zeer veel verschillende voor de cel belangrijke eiwitten worden gevormd. Sommige van de gevormde eiwitten zijn structurele die samen met koolhydraten en vetten de basis vormen van de organellen van de cel. In het deel ‘Fysiologie voor gevorderden, de cel en zijn functies’ kun je meer informatie vinden over de functies van de verschillende organellen. Het leeuwendeel van de gevormde eiwitten zijn enzymen die verschillende celreacties katalyseren.

De nucleus en zijn genen

De celkern bevat de genen. Genen zijn aan elkaar gebonden in een lange dubbele helix die het DNA wordt genoemd. DNA bestaat uit 3 bouwstenen:

  1. Fosforzuur
  2. Desoxyribose (een monosacharide)
  3. Een strikstofhoudende base

In het DNA komen 4 stikstofhoudende basen voor:

  1. Adenine (een purine)
  2. Guanine (een purine)
  3. Thymine (een pyrimidine)
  4. Cytosine (een pyrimidine)

Fosforzuur en desoxyribose vormen de lange dubbele helix. De stikstofhoudende basen zijn in het midden van deze helix met elkaar verbonden.

De vorming van DNA start met het koppelen van fosforzuur, desoxyribose en een van de 4 basen tot een nucleotide. Er kunnen zo 4 nucleotiden worden gevormd:

  1. Desoxymonoadenosinefosfaat (dAMP)
  2. Desoxymonoguanosinefosfaat (dGMP)
  3. Thymidinemonosfosfaat (dTMP)
  4. Desoxymonocytidinefosfaat (dCMP)

Naastgelegen nucleotiden zijn onderling sterk met elkaar verbonden. Tegenover elkaar liggende nucleotiden zijn met hun basen zwak met elkaar verbonden. De volgende zwakke verbindingen zijn te vinden in het DNA:

  1. Adenine (afgekort met A) bindt altijd aan thymine (afgekorte met T)
  2. Guanine (afgekort met G) bindt altijd aan cytosine (afgekort met C)

De volgende complementaire basenparen ontstaan dus altijd in het DNA: CG, GC, AT en TA. De basen zijn zoals hierboven beschreven onderling verbonden met zwakke waterstofbruggen die dus eenvoudig verbroken kunnen worden.

In een volledige draai van de DNA-helix komen 10 basenparen voor.

Genetische code als bouwinstructie

Het DNA bevat de bouwinstructie voor de productie van alle eiwitten van de cel. Deze bouwinstructie ligt opgeslagen in de genetische code; het DNA. Feitelijk dient dus de volgorde van de basenparen als unieke bouwinstructie voor bepaalde eiwitten. Deze bouwinstructie bestaat uit steeds 3 opeenvolgende basen die een triplet wordt genoemd. Deze triplets bepalen de volgorde waarin aminozuren in de ribosomen aan elkaar gekoppeld moeten worden. Uiteindelijk leidt de koppeling van aminozuren aan elkaar tot de vorming van een eiwit.

Van DNA naar RNA

DNA bevindt zich in de nucleus, terwijl de meeste functies van de cel buiten de nucleus in het cytoplasma worden uitgevoerd, zo ook de vorming van eiwitten. Om dit ogenschijnlijke probleem op te lossen, moet er een manier zijn om de bouwinstructie voor eiwitten die in het DNA ligt opgeslagen over te dragen naar de ribosomen in het cytoplasma. De nucleus heeft een manier waarop de bouwinstructie getransporteerd kan worden naar het cytoplasma. In de nucleus wordt het nucleïnezuur RNA gevormd. Ook wordt de RNA-vorming gecontroleerd door DNA. Het gevormde RNA diffundeert vervolgens naar het cytoplasma waar het eiwitvorming aanstuurt.

RNA-synthese

Om RNA te vormen moet de dubbele DNA-helix tijdelijk gesplitst worden. Vervolgens wordt een van de DNA-helices als mal gebruikt voor de vorming van RNA. De triplets in het DNA zorgen voor een complementaire code in RNA-triplets. Deze RNA-triplets worden codons genoemd. Deze codons coderen weer voor bepaalde aminozuren in het cytoplasma. De volgorde van de codons bepalen dus de volgorde waarin aminozuren aan elkaar worden gekoppeld tot een bepaald eiwit. De bouwstenen van RNA lijken sterk op de bouwstenen van DNA. Er zijn echter twee verschillen:

  1. RNA bevat niet het monosacharide desoxyribose, maar ribose
  2. RNA bevat niet het pyrimidine thymine, maar het pyrimidine uracil

In de RNA-vorming worden net zoals bij DNA-vorming vier basenparen (adenine, guanine, cytosine en uracil) gebruikt, een monosacharide (ribose) en fosforzuur gebruikt. Een enzym; RNA-polymerase in de nucleus activeert de RNA-nucleotiden. RNA-polymerase activeert onder andere losse RNA-nucleotiden door er twee energierijke fosfaatradicalen afkomstig van ATP er aan te koppelen. De geactiveerde RNA-nucleotiden bevatten nu veel energie. Deze energie is nodig voor de chemische reacties die nodig zijn om de RNA-nucleotiden aan elkaar te koppelen. Na de activatie van de losse RNA-nucleotiden voert RNA-polymerase nog drie functies uit om RNA te vormen:

  1. In het stuk DNA dat gebruikt wordt als mal voor RNA komt een promotor voor. Een promotor in het DNA bestaat uit een aantal nucleotiden echter elkaar. Het RNA-polymerase herkent de promotor als start- en activatiepunt voor de vorming van RNA
  2. RNA-polymerase hecht aan de promotor en zorgt ervoor dat de dubbele DNA-helix plaatselijk splitst
  3. Het RNA-polymerase bestaat uit twee zijden. De ene zijde glijdt langs een van de DNA-helices die is gesplitst. Aan de tegenoverliggende zijde van het RNA-polymerase koppelt het RNA-polymerase de juiste RNA-nucleotiden aan elkaar

De koppeling van RNA-nucleotiden tot een RNA-molecuul bestaat uit vier stappen:

  1. Er wordt een waterstofbrug gevormd tussen de basen van DNA en RNA
  2. Het RNA-polymerase splitst 2 van de 3 energierijke fosfaatradicalen van de geactiveerde RNA-nucleotide. Bij deze splitsing komt veel energie vrij. Deze energie wordt gebruikt om ribose van een RNA-nucleotide en de resterende fosfaatgroep van een ander RNA-nucleotide aan elkaar te koppelen
  3. RNA-polymerase stopt met de RNA-vorming bij een DNA-triplet dat de instructie bevat om te stoppen (transcriptie-terminatiesequentie genoemd) met de RNA-vorming
  4. De waterstofbruggen tussen RNA en DNA worden eenvoudig verbroken, omdat zodra RNA-polymerase ontkoppelt is, de beide DNA-helices liever met elkaar verbinden dan met RNA

De volgorde van nucleotiden in het RNA is complementair aan de volgorde van nucleotiden in het DNA. In tabel 1 worden de complementaire combinaties tussen de basen van DNA en RNA gegeven.

 

Tabel 1 complementaire combinaties tussen DNA- en RNA-basen

DNA-base RNA-base
Guanine (G) Cytosine (C)
Cytosine (C) Guanine (G)
Adenine (A) Uracil (U)
Thymine (T) Adenine (A)

 

Er zijn vier typen RNA die allemaal een andere rol hebben in de eiwitsynthese:

  1. Messenger RNA (mRNA) is het RNA dat in de nucleus wordt gemaakt. Bovenstaande uitleg over de RNA-synthese is feitelijk de synthese van mRNA en niet de synthese van de andere 3 vormen van RNA
  2. Transfer RNA (tRNA) is RNA waar geactiveerde aminozuren aan gekoppeld zijn. TRNA worden getransporteerd naar ribosomen. De ribosomen koppelen vervolgens de aminozuren aan elkaar tot eiwitten op basis van de bouwinstructie vastgelegd in het mRNA
  3. Ribosomaal RNA (rRNA) vormt samen met ongeveer 75 eiwitten de ribosomen. Eiwitten worden door de ribosomen gemaakt
  4. MicroRNA (miRNA) bestaan uit ruim 20 nucleotiden. miRNA beïnvloeden transcriptie en translatie

mRNA bestaat uit honderden tot duizenden aan elkaar gekoppelde nucleotiden. De nucleotiden zijn complementair aan DNA-nucleotiden. Drie aan elkaar gekoppelde nucleotiden worden een codon genoemd en coderen voor een specifiek aminozuur. In tabel 2 worden de codons gegeven die coderen voor bepaalde aminozuren in het cytoplasma. Ook worden de codons gegeven die de translatie starten (startcodon) en stoppen (stopcodon). Tabel 2 RNA-codons, aminozuren, start- en stopcodon

Aminozuur RNA-codon
Alanine GCU, GCC, GCA, GCG
Arginine CGU, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG
Asparagine AAU, AAC
Asparaginezuur GAU, GAC
Cysteïne UGU, UGC
Glutaminezuur GAA, GAG
Glutamine CAA, CAG
Glycine GGU, GGC, GGA, GGG
Histidine CAU, CAC
Isoleucine AUU, AUC, AUA
Leucine CUU, CUC, CUA, CUG, UUA, UUG
Lysine AAA, AAG
Methionine AUG
Fenylalanine UUU, UUC
Proline CCU, CCC, CCA, CCG
Serine UCU, UCC, UCA, UCG, AGC, AGU
Threonine ACU, ACC, ACA, ACG
Tryptofaan UGG
Tyrosine UAU, UAC
Valine GUU, GUC, GUA, GUG
Startcodon AUG
Stopcodon UAA, UAG, UGA

 

 tRNA en anticodons

Aminozuren zijn in het cytoplasma gebonden aan een triplet van nucleotiden. Het codon in het tRNA dat complementair is aan het codon in mRNA wordt het anticodon genoemd. Het ribosoom koppelt de geschikte aminozuren die gekoppeld zijn aan het tRNA op basis van de code in het mRNA. Dit kan het ribosoom omdat aan ieder aminozuur ook een uniek tRNA is gebonden dat complementair is aan mRNA. Een molecuul tRNA is relatief klein en bevat maximaal 80 nucleotiden. Van deze 80 nucleotiden is er maar één triplet van nucleotiden dat functioneert als anticodon.

rRNA

Zestig procent van het ribosoom bestaat uit RNA. Veertig procent van het ribosoom bestaat uit structurele eiwitten en enzymen. In het ribosoom worden de eiwitten gemaakt. Om eiwitten te maken, heeft het ribosoom wel mRNA nodig als bouwinstructie en tRNA voor de geschikte aminozuren. Ribosomen worden door de nucleus gemaakt. Er zijn specifieke genen die voorkomen in paren van 5 op de chromosomen die het bouwplan bevatten voor de vorming van ribosomen. Het gevormde rRNA verzamelt zich in een regio van de nucleus die de nucleolus wordt genoemd. Cellen die veel eiwitten produceren, bevatten veel ribosomen en hebben doorgaans een grote nucleolus. Het gevormde rRNA wordt door de kernporiën getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) en andere delen in het cytoplasma. In het ER en cytoplasma koppelt rRNA samen met eiwitten tot ribosomen.

miRNA

miRNA bestaat uit 21 tot 23 nucleotiden. Het miRNA heeft een belangrijke rol in de genexpressie. miRNA wordt ook op basis van DNA-transcriptie gemaakt. Echter miRNA wordt niet gebruikt voor eiwitsynthese. Omdat miRNA niet direct betrokken is bij de eiwitsynthese wordt het ook wel noncoding RNA genoemd. miRNA is complementair aan mRNA en vermindert genexpressie. De synthese van miRNA wordt voorafgegaan door de synthese van primair-miRNA (pri-miRNA) en bestaat uit meer nucleotiden dan miRNA. pri-miRNA wordt door speciale splitsingsenzym in het cytoplasma gemaakt. De geproduceerde miRNA’s binden aan reeds geproduceerd mRNA. Het miRNA kan vervolgens de translatie remmen van mRNA in het ribosoom, of het stimuleert de afbraak van mRNA. Wanneer bepaalde miRNA-soorten niet goed functioneren, neemt de kans op bepaalde vormen van kanker en hartziekten toe.

Een bepaald type van miRNA is het silencing RNA (siRNA). siRNA bestaat uit een dubbele RNA-keten met een ketenlengte van 20-25 nucleotiden en remmen eveneens de genexpressie. siRNA wordt vaak kunstmatig gemaakt en worden toegediend om de genen te onderdrukken die de kans op bepaalde ziekten vergroten.

Translatie

Zodra mRNA aan een ribosoom bindt, wordt als eerste het startcodon door het ribosoom gelezen (getransleerd). Vervolgens worden de andere codons door het ribosoom gelezen en worden de geschikte tRNA met de daaraan geactiveerde aminozuren aan elkaar gekoppeld tot een eiwit. Zodra het stopcodon door het ribosoom wordt gelezen door het ribosoom stopt de translatie.

Eén mRNA-molecuul kan meerdere dezelfde eiwitten vormen wanneer het door meerdere ribosomen wordt getransleerd. Ribosomen die in groepjes bij elkaar liggen en gelijktijdig een ander gedeelte van een mRNA-molecuul lezen, worden polyribosomen genoemd. Ribosomen werken overigens voor elk type mRNA-molecuul.

Eiwitten die door de ribosomen worden geproduceerd, binden vaak direct aan het ER en trekken daarmee als het ware het ribosoom waar ze nog deels aan vastzitten mee naar het ER. Echter met uitzondering van kliercellen komen de meeste ribosomen en de eiwitten die zij vormen direct in het cytosol terecht. In kliercellen komen de ribosomen vaak gebonden aan het ER voor. Eiwitsynthese bestaat uit vier stappen:

  1. Elk aminozuur dat uiteindelijk wordt gekoppeld aan een ander aminozuur in het polypeptide, of eiwit, wordt geactiveerd door ATP. Het geactiveerde aminozuur wordt een AMP-aminozuur genoemd
  2. Het AMP-aminozuur bevat veel energie. Deze energie is nodig om met tRNA te kunnen binden tot een aminozuur-tRNA-complex. Het AMP komt vrij wanneer een aminozuur bindt met zijn specifieke tRNA
  3. Het aminozuur-tRNA-complex wordt door het ribosoom in contact gebracht met het complementaire codon van het mRNA. Op deze wijze worden alle noodzakelijke aminozuren op de juiste volgorde gezet.
  4. Een ribosomaal enzym; peptidyl-transferase zorgt ervoor dat de aminozuren met peptidebindingen aan elkaar gebonden worden

Om twee aminozuren aan elkaar te binden, zijn in totaal vier ATP moleculen nodig. Eiwitsynthese is dus een proces dat veel energie kost.

Om twee aminozuren aan elkaar te koppelen (een peptidebinding genoemd) wordt een hydroxylradicaal verwijderd van de carboxylgroep van het ene aminozuur en een waterstofion van de aminogroep van het andere aminozuur. Bij deze reactie komt water vrij.

Synthese van andere stoffen

Enzymen bestaan uit eiwitten. Enzymen regelen weer de synthese van andere stoffen in de cel. Door de synthese van enzymen te reguleren, wordt indirect ook de synthese van andere stoffen gereguleerd. Enzymen reguleren de vorming en afbraak van glycogeen, vetten en talloze andere stoffen.

Controle van celfunctie

De genen bepalen de functies van cellen. De genactiviteit moet echter nauwkeurig worden gereguleerd. Als de genactiviteit niet nauwkeurig wordt gereguleerd, kunnen sommige celreacties de overhand nemen en uiteindelijk tot celdood leiden. Iedere cel heeft krachtige feedbacksystemen die ervoor zorgen dat de verschillende celfuncties nauwkeurig op elkaar worden afgestemd. Voor elk individueel gen van de in totaal 30.000 genen bestaat er een feedbacksysteem die de genfuncties reguleert. Er bestaan grofweg twee feedbacksystemen die de genfuncties reguleren:

  1. Genetische regulatie is de wijze waarop genactiviteit door de genen zelf wordt bepaald
  2. Enzymregulatie is de wijze waarop de activiteit van reeds gevormde enzymen wordt gereguleerd

Genetische regulatie

Genetische regulatie wordt ook wel regulatie van genexpressie genoemd. In de regulatie van genexpressie kan iedere stap van transcriptie tot en met translatie worden beïnvloed. Genetische regulatie zorgt ervoor dat cellen kunnen reageren op veranderingen in de omgeving. Genetische regulatie zorgt er ook voor dat weefsels specifieke functies kunnen uitvoeren. Zo bevatten skeletspieren, cellen van de retina en hersencellen exact hetzelfde DNA, maar toch voeren ze andere functies uit. Dit komt omdat andere genen in de verschillende cellen van verschillende weefsels tot expressie komen. De mate van genexpressie wordt afgemeten aan of, welke en hoeveel eiwitten door de cel worden geproduceerd. Specifieke eiwitten voeren namelijk de celfuncties uit. Genexpressie kan beïnvloed worden in de gehele keten van transcriptie tot en met translatie.

Het gehele proces van genexpressie start met transcriptie. De transcriptie wordt gereguleerd door de promotor van een gen. De promotor van dierlijke cellen bestaat uit:

  • Zeven basen; TATAAAA, ook wel de TATA box genoemd
  • Het eiwit dat bindt met de TATA-box; TATA-binding protein (TBP)
  • Transcriptie factor IID

Transcriptiefactor IIB bindt aan transcriptiefactor IID en aan DNA en RNA-polymerase 2 om de transcriptie van DNA te stimuleren. De promotor zoals hierboven beschreven wordt, is te vinden op alle genen die tot expressie kunnen komen. Polymerase moet aan deze promotor binden, voordat transcriptie kan plaatsvinden. De promotor bevat verschillende bindingsplaatsen. Op deze bindingsplaatsen kunnen zowel factoren binden die transcriptie stimuleren, danwel remmen.

Transcriptie in dierlijke cellen wordt ook beïnvloed door zogenaamde enhancers. De ongeveer 110.000 enhancers zijn gebieden op het DNA die transcriptiefactoren kunnen binden. Enhancers kunnen voorkomen op een ander chromosoom, dan het gen waar ze invloed op uitoefenen.

Op het chromosoom moeten genen die wel en niet tot expressie komen goed van elkaar gescheiden worden; insulators zorgen daarvoor. Zogenaamde insulators zorgen er namelijk voor dat er een duidelijke scheiding ontstaat tussen genen die wel en niet tot expressie moeten komen. De activiteit van een insulator kan beïnvloed worden door DNA-methylatie. Het gen voor Insulin-like Growth Factor 2 (IGF-2) bevat bijvoorbeeld op het moederlijke allel een insulator die voor remming van genexpressie zorgt. Op het vaderlijke allel van IGF-2 wordt de insulator gemethyleerd, waardoor transcriptie van het IGF-2-gen op het vaderlijke allel niet wordt geremd. De promotor kan op vier verschillende manieren worden beïnvloed:

  1. Een promotor kan beïnvloed worden door transcriptiefactoren. Een regelgen elders in het genoom zorgt voor de productie van regeleiwitten. Deze regeleiwitten kunnen transcriptie stimuleren, of remmen
  2. Regeleiwitten kunnen verschillende promotors beïnvloeden. Zo kunnen dezelfde regeleiwitten sommige promotors remmen en andere promotors stimuleren
  3. De genexpressie kan door de promotor beïnvloed worden tijdens de transcriptie, direct na afloop van de transcriptie en zelfs tijdens de translatie
  4. In cellen met een nucleus ligt het DNA op de chromosomen. Het DNA is in chromosomen gewonden om histonen (een soort eiwitten). Histonen worden weer dicht bij elkaar gehouden door andere eiwitten. Zo lang DNA strak om de histonen is gewonden, kan er geen transcriptie plaatsvinden. Er zijn echter mechanismen die er voor zorgen dat DNA ontwonden kan worden, zodat transcriptie kan plaatsvinden. Nadat bepaalde delen DNA zijn ontwonden, beïnvloeden transcriptiefactoren de snelheid van transcriptie.

Genexpressie kan op veel verschillende manieren worden beinvloed. Mechanismen die genexpressie beïnvloeden zijn belangrijk in het reguleren van de hoeveelheid aminozuren, eiwitten (waaronder enzymen), snelheid van eiwit-, vet- en koolhydraatmetabolisme.

Enzymen en celfunctie

Celfunctie staat onder de invloed van de genen, maar ook enzymen. Enzymen zijn stoffen die een celreactie stimuleren, zonder dat ze daarbij zelf verloren gaan. Enzymfunctie wordt weer gereguleerd door stoffen die de werking van bepaalde enzymen remmen (inhibitie), danwel stimuleren.

Sommige gevormde stoffen remmen bepaalde enzymen die ervoor hebben gezorgd dat ze zijn gevormd. De gevormde stof reageert dan met een enzym en veroorzaakt een allosterische verandering in het enzym, waardoor het enzym inactief wordt. Vaak remt de gevormde stof met het eerste enzym in een keten van enzymatische reacties die kan leiden tot de vorming van de stof. Enzymatische inhibitie houdt de concentratie van intracellulaire stoffen binnen nauwe grenzen.

Sommige enzymen worden geactiveerd, wanneer ze nodig zijn. Wanneer de cel bijvoorbeeld veel ATP heeft gebruikt, ontstaat het afbraakproduct van ATP; cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP). Fosforylase; een enzym dat glycogeen splitst in glucose en dus ervoor zorgt dat de cel nieuwe ATP kan produceren, wordt geactiveerd door cAMP.

Een stof kan zowel enzymen inhiberen als activeren. Zo zijn voor de vorming van DNA evenveel pyrimidines, als purines nodig. Gevormde purines zorgen voor inhibitie van enzymen die voor purinevorming zorgen, maar activeren enzymen die voor vorming van pyrimidines zorgen.

Zowel genen, als enzymen kunnen geïnhibieerd en geactiveerd worden. De regelmechanismen werken op basis van een feedbacksysteem. Extracellulaire stoffen, zoals neurotransmitters en hormonen kunnen zowel genetische, als enzymatische regulatie beïnvloeden.

Celdeling

DNA speelt niet alleen een cruciale rol in de eiwitsynthese, maar ook in de celdeling. Celdeling zorgt er onder andere voor dat een bevruchte eicel uitgroeit tot een mens, maar ook dat beschadigde weefsels worden hersteld.

De levenscyclus van een cel bestaat uit de tijd tussen twee celdelingen. De celdeling wordt in sommige cellen (volledig) geremd. Wanneer deze remming niet zou bestaan, dan kunnen cellen binnen 10 tot 30 uren delen. Celdeling waarbij uit één cel twee nieuwe identieke dochtercellen ontstaan, wordt mitose genoemd. Het daadwerkelijke delen van de cel; is de eigenlijke mitose en duurt hooguit 30 minuten. Alle processen die plaatsvinden voor de daadwerkelijke mitose gebeuren tijdens de interfase.

Verschillende factoren zorgen ervoor dat de snelheid van de celdeling wordt geremd, of zelfs gestopt. Van sommige cellen zoals bijvoorbeeld de enterocyten wordt de snelheid van de celdeling niet geremd. Andere cellen, zoals bijvoorbeeld skeletspiercellen delen (bijna) niet.

Celdeling en DNA

De celdeling begint in de nucleus. De eerste stap van de celdeling bestaat uit het verdubbelen van het DNA.  Het verdubbelen van DNA duurt 4 tot 8 uren en begint 5 tot 10 uren voor de daadwerkelijke mitose. Bij het verdubbelen van het DNA in de nucleus, ontstaan er twee exacte kopieën van het DNA. Het verdubbelen van het DNA lijkt sterk op de RNA-transcriptie. Echter beide gehele DNA-helices worden verdubbeld; niet zoals bij de vorming van RNA een klein deel van één DNA-helix. De verdubbeling van DNA bestaat uit 4 stappen:

  1. DNA-polymerase kopieert beide DNA-helices en DNA-ligase zorgt weer voor een actieve binding tussen gevormde DNA-nucleotiden. ATP is nodig om deze bindingen mogelijk te maken. Hierbij is veel ATP nodig
  2. Gelijktijdig op meerdere plekken in een DNA-helix vindt DNA-verdubbeling plaats. De gevormde kleine delen DNA worden vervolgens aan elkaar gekoppeld door DNA-ligase
  3. De nieuw gevormde DNA-helix is met een (zwakke) waterstofbrug gebonden aan de oude DNA-helix. Op dit moment zijn er dus twee dubbele DNA-helices
  4. Speciale enzymen zorgen ervoor dat de dubbele helices ontwonden worden

Na de zogenaamde DNA-replicatie worden eventuele beschadigingen die zijn opgetreden gerepareerd. Ook wordt het DNA proefgelezen. Proeflezen is noodzakelijk want tijdens de replicatie kunnen er fouten zijn opgetreden. DNA-nucleotiden zijn dan op de verkeerde plaats terechtgekomen. Deze foute nucleotiden worden door speciale enzymen weggeknipt. Vervolgens zetten DNA-polymerase en DNA-ligase het juiste nucleotide terug.

Door het nieuw ontstane DNA proef te lezen, worden de meeste fouten eruit gehaald. Toch kan er zeer incidenteel toch een fout tijdens in het nieuwgevormde DNA sluipen; dit wordt een mutatie genoemd. De mutatie zorgt ervoor dat er afwijkende niet functionele eiwitten worden gevormd. Deze eiwitten leiden tot een slechte celfunctie en uiteindelijk celdood. Echter het gehele gnoom bestaat uit twee aparte sets van chromosomen met bijna dezelfde genen. Wanneer een gen niet goed werkt, dan wordt dat opgevangen door het gen met een vergelijkbare functie dat wel goed werkt.

Hoe worden chromosomen verdubbeld?

De 46 chromosomen bevatten alle DNA-helices. De 46 chromosomen zijn gerangschikt in 23 paren. Van elk chromosomenpaar is één chromosoom afkomstig van de moeder en het andere chromosoom is afkomstig van de vader. Met uitzondering van het 23ste chromosomenpaar komen er vergelijkbare genen voor op de chromosomen van een individueel chromosomenpaar. Het 23ste chromosomenpaar bestaat uit twee X-chromosomen (XX, vrouw), of een X- en een Y-chromosoom (XY, man).

Chromosomen bevatten het DNA en daarnaast een grote hoeveelheid positief geladen eiwitten. Deze eiwitten worden histonen genoemd. Het DNA is strak om deze histonen gewikkeld. Zo lang het DNA strak om de histonen is gewikkeld, kan er geen transcriptie, of DNA-replicatie op, of van het desbetreffende stuk DNA plaatsvinden. Sommige regeleiwitten zorgen ervoor dat het DNA (deels) van de histonen wordt afgehaald en kan worden gebruikt voor transcriptie en/of DNA-replicatie.

Naast de histonen komen er ook nog andere eiwitten voor in het DNA. Deze eiwitten kunnen structurele eiwitten en regeleiwitten zijn. De regeleiwitten zijn belangrijk in de transcriptie en DNA-replicatie.

Zodra al het DNA is verdubbeld, zijn er ook nog nieuwe histonen en andere eiwitten nodig om een nieuw chromosoom te vormen. Zodra de nieuwe chromosomen zijn gevormd, zitten deze nog vast op één specifiek punt. Dit punt wordt de centromeer genoemd. De nieuwgevormde chromosomen die nog op de centromeer met elkaar gebonden zijn, worden chromatiden genoemd.

Mitose

Het proces waarbij één cel wordt gesplitst in twee identieke cellen is de daadwerkelijke mitose. Eén tot twee uur nadat van ieder chromosoom twee identieke chromatiden zijn gevormd, zal de mitose plaatsvinden. Om mitose mogelijk te maken, zullen tijdens de interfase ook de centriolen verdubbelen. De centriolen (0,4 micrometer lang en een diameter van 0,15 micrometer) zijn cilindrische structuren die bestaan uit microtubuli. De centriolen liggen in twee paren dicht bij de nucleus. Rond de centriolen liggen vaak andere eiwitten. Centriolen samen met de omringende eiwitten worden centrosomen genoemd. Vlak voor de mitose beweegt elk paar van de centriolen naar een andere zijde van de cel. Eén van de centriolenparen gaat naar de bovenzijde van de cel en het andere centriolenpaar gaat naar de onderzijde van de cel. Vanuit de centriolen worden aan de bovenzijde en onderzijde van de cel microtubuli gevormd die uiteindelijk een spinnenwebachtige structuur vormen. Deze structuur wordt een aster genoemd. Sommige van de microtubuli hechten aan de chromatiden. De structuur van microtubuli gehecht aan de chromatiden wordt een mitotisch spoeltje genoemd. Het geheel van centriolen en spoeltje wordt het mitotisch apparaat genoemd. De mitose bestaat uit 5 fasen:

  1. Profase; in de profase wordt het spoeltje gevormd en condenseren de chromosomen
  2. Prometafase; in de prometafase breken de microtubuli van de aster de kernenvelop van de nucleus af. Ook binden sommige microtubuli aan de centromeren van de chromatiden
  3. Metafase; tijdens de metafase worden de chromatiden naar het midden van de cel getrokken (het zogenaamde equatoriale vlak); het mitotisch spoeltje is nu gevormd
  4. Anafase; tijdens de anafase worden de 46 paren van chromatiden van elkaar losgetrokken. Er ontstaan 46 dochterchromosomen. Van elk van de dochterchromosomen wordt er één naar de mitotische aster getrokken
  5. Telofase; tijdens de telofase worden de dochterchromosomen nog verder naar de mitotische aster bewogen. Vervolgens verdwijnt het mitotisch apparaat en worden er nieuwe kernenveloppes gevormd van delen van het ER om iedere set van chromosomen; er ontstaan zo twee nieuwe nucleoli. Vlak daarna deelt de cel in twee dochtercellen

Groei en deling van cellen

Sommige cellen, zoals enterocyten en bloedcellen groeien en delen snel. Andere cellen, zoals zenuwcellen groeien en delen (bijna) niet meer.

Wanneer er in sommige weefsels een tekort heerst van bepaalde cellen, dan kan celgroei en -deling net zo lang plaatsvinden, totdat het tekort van cellen is aangevuld. Wanneer bijvoorbeeld een deel van de lever chirurgisch wordt verwijderd, dan zullen gezonde levercellen (hepatocyten) net zo lang delen, totdat de lever weer de gewenste grootte heeft.

Het is nog onduidelijk welke processen ervoor zorgen dat sommige cellen een grote delingscapaciteit hebben en andere cellen een kleine, of geheel geen delingscapaciteit meer hebben. Wel is duidelijk dat hoe meer een cel is gedifferentieerd, des te lager de delingscapaciteit is. Ook is er enige duidelijkheid welke factoren celgroei beïnvloeden. Groeifactoren, zoals hormonen stimuleren de celgroei. Verder stoppen normale cellen met groeien, wanneer er geen plek is om te groeien. Ook stoppen normale cellen met groeien, wanneer er een bepaalde hoeveelheid uitscheidingsproduct door deze cellen is gevormd. De belangrijkste factor die celgroei bepaalt, is de hoeveelheid functionerend DNA. Wanneer er meer functionerend DNA is, is de groeipotentie van de cel ook groter.

Differentiatie van cellen

Celdifferentiatie is een speciale vorm van celdeling en -groei en zorgt ervoor dat cellen zich ontwikkelen om specifieke functies uit te kunnen voeren. Celdifferentiatie is het gevolg van het voorgoed onderdrukken van expressie van sommige genen en stimuleren van expressie van andere genen.

Bepaalde cellen in het embryo beïnvloeden de differentiatie van naastgelegen cellen. Het chordaal mesoderm wordt de regelaar van de embryonale ontwikkeling genoemd. Het zorgt ervoor dat nabijgelegen cellen zich differentiëren. Het chordaal mesoderm differentieert in het axiale mesoderm dat segmenten bevat die somieten worden genoemd. Uit de somieten worden, nadat ze in contact zijn gekomen met omringende weefsels alle organen gevormd. Dit proces wordt inductie genoemd.

Embryonale ontwikkeling is gebaseerd op inductie. Inductie is het proces waarbij cellen, of weefsels elkaars ontwikkeling beïnvloeden.

Apoptose

Apoptose is het proces van geprogrammeerde celdood. De 100 biljoen cellen van het lichaam zijn georganiseerd in weefsels en organen en werken nauw met elkaar samen. Het totaal aantal cellen in weefsels en organen is het resultaat van de snelheid van celdeling en celdood. Wanneer bepaalde cellen overbodig zijn, of een bedreiging vormen, dan draaien deze cellen een geprogrammeerd programma af dat tot celdood leidt (apoptose). Apoptose bestaat onder andere uit proteolyse. Proteolyse zorgt ervoor dat organellen worden afgebroken. Ook treden er tijdens apoptose veranderingen in het celmembraan die er toe leiden dat macrofagen de cel kunnen afbreken.

Waar apoptose een proces is dat netjes verloopt, is er nog een ander proces dat tot celdood leidt, maar totaal niet netjes verloopt. Dit proces is necrose. Necrose is het gevolg van acute celschade. Door deze celschade zwellen en barsten cellen open. De inhoud van de celorganellen (met name lysosomen en peroxisomen) zorgen voor schade aan nabijgelegen cellen. Apoptose verloopt netjes waarbij de celinhoud niet in contact komt met nabijgelegen cellen.

Apoptose wordt in gang gezet door caspases (een soort proteasen die de cel afbreken). Caspases zijn enzymen die door de cel zelf worden gemaakt en worden opgeslagen als procaspases. Procaspases zijn nog inactief. Zodra een procaspase wordt geactiveerd tot een caspase, activeert het caspase weer een ander procaspase tot caspase.

Apoptose vindt ook nog plaats in volwassenen. Apoptose zorgt ervoor dat er bijvoorbeeld niet te veel huidcellen en enterocyten ontstaan. Apoptose en celdeling moeten met elkaar in evenwicht zijn. Als apoptose en celdeling niet met elkaar in evenwicht zijn, kunnen ziekten zoals Alzheimer (apoptose heeft de overhand) en kanker (ongebreidelde celdeling heeft de overhand) ontstaan. Chemotherapie en bestraling zorgen voor apoptose van kankercellen.

Kanker

Kanker is het gevolg van een abnormale activatie van genen die celgroei en mitose reguleren. Vaak is deze abnormale genactiviteit het gevolg van een mutatie. Genen die zich abnormaal kunnen gedragen en ongebreidelde celgroei en mitose kunnen veroorzaken, worden oncogenen genoemd. Tot nog toe zijn er 100 oncogenen geïdentificeerd.

Naast oncogenen bevat het DNA ook anti-oncogenen. Anti-oncogenen onderdrukken de oncogenen. Mutaties in de anti-oncogenen waardoor ze inactief worden, kunnen er voor zorgen dat oncogenen niet langer onderdrukt worden en kanker kan ontstaan. Echter bijna geen elke cel die muteert leidt uiteindelijk ook tot kanker. De meeste gemuteerde cellen overleven simpelweg niet.

Verder ontwikkelen maar een beperkt aantal gemuteerde cellen zich tot kankercel. De meeste gemuteerde cellen hebben nog steeds feedbacksystemen die extreme en ongebreidelde celgroei verhinderen.

Verder herkent het immuunsysteem kankercellen als lichaamsvreemd en vernietigt de kankercellen. Mensen die medicatie nemen om het immuunsysteem te onderdrukken (bijvoorbeeld na een niertransplantatie), is de kans om kanker te krijgen vijf keer zo groot. Tenslotte moeten meerdere oncogenen tot uiting komen om kanker te veroorzaken. Zo kan een oncogen gestimuleerd worden dat de groei van bloedvaten naar de cel stimuleert, maar zolang de cel niet ongelimiteerd gaat groeien en delen, is er nog niets aan de hand.

Ondanks de vele celdelingen ontwikkelt bijna geen enkele cel zich tot kankercel. Dit komt omdat DNA-replicatie zeer nauwkeurig is. Vijf afzonderlijke factoren kunnen de DNA-replicatie onnauwkeurig maken, waardoor uiteindelijk kanker kan ontwikkelen.

  1. Virussen, zoals bijvoorbeeld het Humaan Papilloma Virus (HPV), nestelen zich in het DNA van de cel en veranderen het DNA waardoor baarmoederhalskanker kan ontstaan
  2. Genen komen in paren voor. Zo kan het ene gen van het paar afwijkend zijn, maar zo lang het andere gen normaal is, ontstaat er geen kanker. Zijn beide genen afwijkend, dan kan kanker ontstaan
  3. Straling zoals röntgenstraling en gammastraling kunnen tot mutaties in het DNA en kanker veroorzaken. Zelfs UV-licht van zonlicht kan (huid)kanker veroorzaken
  4. Chemicaliën. Chemicaliën in onder andere sigarettenrook, chemicaliën die kunnen ontstaan door een verkeerde voedselbereiding en chemicaliën in industriële stoffen kunnen leiden tot kanker
  5. Irriterende stoffen. Irriterende stoffen, zoals onder andere alcohol kunnen schade toebrengen aan epitheelcellen van de slokdarm en maag. Deze epitheelcellen delen vervolgens snel en tijdens de DNA-replicatie kunnen mutaties ontstaan. Hoe sneller de mitose plaats moet vinden, des te sneller kunnen fouten ontstaan

De schadelijke kenmerken van kankercellen

Er zijn grote verschillen tussen kankercellen en normale cellen. Deze verschillen zorgen ervoor dat kankercellen zo schadelijk zijn. Er zijn drie belangrijke verschillen tussen kankercellen en normale cellen:

  1. Waar normale cellen op een gegeven moment stoppen met groeien, blijven kankercellen maar doorgroeien. Kankercellen hebben daarbij geen groeifactoren nodig
  2. Normale cellen zijn zeer plaatsgebonden en blijven ook aan elkaar ‘plakken’. Kankercellen blijven absoluut niet aan elkaar ‘plakken’. Kankercellen laten los uit hun omgeving en migreren naar de bloedbaan om vervolgens elders in een ander weefsel zich te nestelen en te delen
  3. Kankercellen stimuleren de angiogenese; de ingroei van nieuwe bloedvaten. Met deze nieuwe bloedvaten worden zuurstof en voedingsstoffen aan de kankercellen geleverd, die weer gebruikt worden voor groei en deling van de kankercellen

Omdat kankercellen zo snel groeien en delen, pikken ze als het ware alle voedingsstoffen in voor normale cellen. Normale cellen blijven daardoor verstoken van voedingsstoffen en sterven. Als er teveel normale cellen sterven, kan het lichaam als geheel niet meer functioneren. Als teveel vitale lichaamsfuncties wegvallen, treedt de dood in.

Bronnen

Hall, J.E. (2015). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. (12th ed.). USA: Saunders Elsevier.