Op elke lichaamscel heerst een membraanpotentiaal. Daarnaast kunnen neuronen en spiercellen de membraanpotentiaal veranderen en op deze manier een (elektrochemische) impuls genereren. In andere cellen (zoals bijvoorbeeld kliercellen) kunnen plaatselijke veranderingen in de membraanpotentiaal bepaalde functies van de cel activeren.
Membraanpotentiaal
Membraanpotentiaal veroorzaakt door diffusie
De membraanpotentiaal wordt voor een groot deel veroorzaakt door concentratieverschillen van ionen in de intra- en extracellulaire vloeistof. De concentratie van Kaliumionen is bijvoorbeeld hoog in de intracellulaire vloeistof en laag in de extracellulaire vloeistof. Wanneer de celmembraan alleen permeabel zou zijn voor Kaliumionen, dan zouden veel Kaliumionen door de grote concentratiegradiënt van Kaliumionen naar de extracellulaire ruimte diffunderen. Omdat Kaliumionen een positieve lading hebben, zullen de Kaliumionen zorgen voor een positieve lading aan de extracellulaire zijde van de celmembraan en een negatieve lading aan de intracellulaire zijde van de celmembraan. Er blijven immers negatief geladen ionen achter in de cel.
Op het moment dat de elektrische lading tussen intra- en extracellulaire ruimte groot genoeg is, diffunderen er, ondanks een grote concentratiegradiënt, niet extra Kaliumionen naar de extracellulaire ruimte. Dit wordt de diffusiepotentiaal genoemd. In het neuron moet het potentiaalverschil tussen de intra- en extracellulaire ruimte 94 millivolts zijn om verdere diffusie van Kaliumionen te stoppen. Dit potentiaalverschil leidt dan tot negatieve lading van 94 millivolts aan de intracellulaire ruimte van de celmembraan.
Wanneer de celmembraan alleen permeabel zou zijn voor Natriumionen, dan zouden veel Natriumionen door de grote concentratiegradiënt van Natriumionen naar de intracellulaire ruimte diffunderen. Omdat Natriumionen een positieve lading hebben, zullen de Natriumionen zorgen voor een negatieve lading aan de extracellulaire zijde van de celmembraan en een positieve lading aan de intracellulaire zijde van de celmembraan. Er diffunderen immers positief geladen in de cel. Het potentiaalverschil zal leiden tot een positieve lading van 61 millivolts aan de intracellulaire zijde van de celmembraan. Het celmembraan is echter niet alleen permeabel voor Kalium- of, Natriumionen, maar voor beide ionen, naast andere ionen. Verder kan de permeabiliteit voor ionen ook nog worden aangepast. Snelle veranderingen in de diffusiepotentiaal leiden tot snelle veranderingen in de membraanpotentiaal. Deze snelle veranderingen van de membraanpotentiaal liggen aan de basis van bijvoorbeeld zenuwimpulsen.
De diffusiepotentiaal die nodig is om de diffusie van een bepaald ion over het celmembraan tegen te gaan, wordt de Nernstpotentiaal genoemd. De ratio tussen de intra- en extracellulaire concentratie van ionen bepaalt de grootte van de Nernstpotentiaal. Hoe groter de ratio tussen de intra- en extracellulaire concentratie van een ion, des te groter is de neiging van dat ion om te diffunderen in één richting. De Nernstpotentiaal zal dan ook groter moeten zijn om diffusie te voorkomen.
Bij een normale lichaamstemperatuur (37 ° C), kan die elektrische lading die zorgt dat een concentratieverschil tussen extra- en intracellulaire ruimte van een bepaald ion niet tot diffusie zal leiden, worden weergegeven met behulp van de formule van Nernst:
- EMF in millivolts = ±61 logC1/C2
Waarbij EMF het voltage tussen beide zijden van het membraan is. C1 en C2 zijn respectievelijk de concentraties van stoffen aan zijde 1 en 2 van het membraan. De Nernstpotentiaal van de extracellulaire ruimte wordt altijd op 0 gesteld. De Nernstpotentiaal van een bepaald ion in de intracellulaire ruimte ten opzichte van datzelfde ion in de extracellulaire ruimte is positief (+) als een negatief geladen ion van de intra- naar de extracellulaire ruimte diffundeert. De Nernstpotentiaal van een bepaald ion in de intracellulaire ruimte ten opzichte van datzelfde ion in de extracellulaire ruimte is negatief (-) als een positief geladen ion van de intra- naar de extracellulaire ruimte diffundeert.
De diffusiepotentiaal van een celmembraan dat permeabel is voor verschillende ionen, wordt bepaald door drie factoren:
- Of het ion negatief, of positief geladen is; oftewel de polaritateit
- De permeabiliteit (P) voor een ion
- De concentratie (C) van het ion in de intra- (i) en extracellulaire ruimte (e)
De vergelijking van Goldman (of de vergelijking van Goldman-Hodgkin-Katz) schat de intracellulaire membraanpotentiaal wanneer twee univalente positief geladen ionen; Natrium- en Kaliumionen en één univalent negatief geladen ion; Chloride-ion, betrokken zijn.
- EMF (millivolts)= -61 × log(CNai+ PNa++ CKi+ PK++CClO– PCl-)/(CNao+ PNa++ CKO+ PKa++CCli– PCl-)
De vergelijking van Goldman is om vier redenen belangrijk:
- In de eerste plaats zijn Natrium-, Kalium- en Chloride-ionen de belangrijkste ionen in het ontstaan van membraanpotentiaal van neuronen en spieren. De concentratiegradiënt van deze ionen tussen de extra- en intracellulaire ruimte bepaalt het voltage van de membraanpotentiaal.
- In de tweede plaats hangt de bijdrage van elk van deze ionen in het ontstaan van de membraanpotentiaal af van de permeabiliteit van het desbetreffende ion. Wanneer bijvoorbeeld het celmembraan impermeabel is voor Natrium- en Chloride-ionen, dan wordt de membraanpotentiaal geheel bepaald door Kaliumionen. Het membraanpotentiaal zal dan gelijk zijn aan het Nernstpotentiaal voor Kaliumionen. Ditzelfde principe geldt eveneens voor de Natrium- en Chloride-ionen wanneer het membraan alleen voor deze ionen permeabel zou zijn.
- In de derde plaats leidt een concentratiegradiënt van positief geladen ionen van de intra- naar de extracellulaire ruimte tot een negatieve lading van de celmembraan aan de intracellulaire zijde. Wanneer de concentratie van positief geladen ionen in het cytoplasma hoog is, dan zal dat leiden tot diffusie van deze ionen naar de extracellulaire ruimte. Negatief geladen ionen blijven vervolgens achter in het cytoplasma en veroorzaken een netto negatieve lading van het celmembraan aan de intracellulaire zijde.
- In de vierde plaats kan de permeabiliteit voor Natrium- en Kaliumionen snel veranderen, terwijl de permeabiliteit voor Chloride-ionen hetzelfde blijft.
Rustpotentiaal van neuronen
Het rustpotentiaal van grote zenuwvezels is -90 millivolts. Het rustpotentiaal van -90 millivolts heeft betrekking op het potentiaal van het celmembraan aan de intracellulaire zijde.
De Na+-K+-ATP-ase-pomp speelt een belangrijke rol in het ontstaan van de potentiaal van celmembranen. De Na+-K+-ATP-ase-pomp transporteert constant drie Natriumionen vanuit de intracellulaire naar de extracellulaire ruimte, terwijl het gelijktijdig 2 Kaliumionen vanuit de extracellulaire naar de intracellulaire ruimte pompt. Omdat het celmembraan impermeabel is voor Chloride-ionen veroorzaakt de Na+-K+-ATP-ase-pomp een negatieve lading aan de intracellulaire zijde van het celmembraan. Daarnaast veroorzaakt de Na+-K+-ATP-ase-pomp de volgende concentratiegradiënten van Natriumionen en Kaliumionen en ratios tussen Natriumionen en Kaliumionen:
- Natriumionen van de extra- en intracellulaire ruimte: 142 mEq/L en 14 mEq/L
- Kaliumionen van de extra- en intracellulaire ruimte: 4 mEq/L en 140 mEq/L
- Natriumionen (intracellulair)/Natriumionen (extracellulair)=0,1
- Kaliumionen (intracellulair)/Kaliumionen (extracellulair)=35,0
Zelfs in rust lekken er constant Kaliumionen door Kaliumionen-kanalen vanuit de intra- naar de extracellulaire ruimte. Wanneer Kaliumionen naar de extracellulaire ruimte zouden diffunderen en de Na+-K+-ATP-ase-pomp niet zou werken, dan zou de rustpotentiaal van de celmembraan gelijk zijn aan de Nernstpotentiaal voor Kalium; -94 millivolts.
De celmembraan van neuronen is echter niet alleen permeabel voor Kaliumionen, maar ook; hetzij gering permeabel voor Natriumionen. De Nernstpotentiaal voor Natriumionen is +61 millivolts. Wanneer de vergelijking van Goldman wordt ingevuld met de voor Kalium- en Natriumionen bekende waarden in de intra- en extracellulaire ruimte leidt dat tot membraanpotentiaal van -86 millivolts aan de intracellulaire zijde van het celmembraan.
De membraanpotentiaal van neuronen is echter niet alleen afhankelijk van de diffusie- en concentratiegradiënt van Kalium- en Natriumionen. Ook de Na+-K+-ATP-ase-pomp draagt bij aan de membraanpotentiaal. De Na+-K+-ATP-ase-pomp transporteert constant drie Natriumionen naar de extracellulaire ruimte, terwijl het 2 Kaliumionen naar de intracellulaire transporteert. De Na+-K+-ATP-ase-pomp verlaagt daarmee de membraanpotentiaal met 4 millivolts. De ingevulde vergelijking van Goldman geeft al een membraanpotentiaal van -86 millivolts. De bijdrage van de Na+-K+-ATP-ase-pomp zorgt er uiteindelijk voor dat de membraanpotentiaal -90 millivolts wordt.
De actiepotentiaal
De signalen die zenuwen versturen worden doorgegeven middels actiepotentialen. Actiepotentialen zijn snelle veranderingen van de membraanpotentiaal die zich verspreiden (propageren) over de celmembraan van zenuwvezels. Een actiepotentiaal is een snelle verandering van de negatieve membraanpotentiaal naar een neutrale (of positieve) membraanpotentiaal en weer terug naar een (tijdelijke soms meer) negatieve membraanpotentiaal. Een zenuwsignaal verloopt van het cellichaam naar het einde van het axon en van dendriet naar het cellichaam toe. De actiepotentiaal bestaat uit drie stappen:
- Tijdens de rustpotentiaal is de membraanpotentiaal -90 millivolts. Tijdens de rustpotentiaal lekken er meer Natrium-, dan Kaliumionen uit de cel. Daarnaast worden er ook nog drie Natriumionen uit de cel door de Na+-K+-ATP-ase-pomp gepompt
- Tijdens de depolarisatie wordt de membraan plots permeabel voor Natriumionen en diffunderen veel Natriumionen naar de intracellulaire ruimte. Dit wordt mogelijk gemaakt doordat de voltage gated Natrium transporteiwitten worden geactiveerd (waarover later meer). De positief geladen Natriumionen zorgen ervoor dat de membraanpotentiaal neutraal, of in grote zenuwvezels zelfs positief wordt.
- Tijdens de repolarisatie sluiten de Natriumionkanalen en openen de Kaliumionkanalen waardoor de celmembraan impermeabel voor Natriumionen wordt en Kaliumionen juist de cel uit diffunderen. Bij aanvang van de actiepotentiaal worden ook de voltage gated Kalium transporteiwitten geactiveerd. Deze transporteiwitten zorgen ervoor dat Kaliumionen de cel verlaten en de rustpotentiaal negatief wordt. Dit zorgt voor een daling van de membraanpotentiaal
Twee voltage gated transporteiwitten dragen ook nog bij aan het ontstaan van het actiepotentiaal; het voltage gated Natrium transporteiwit en het voltage gated Kalium transporteiwit.
Het voltage gated Natrium transporteiwit
Het voltage gated Natrium transporteiwit heeft twee mechanismen die de toegang, of uitgang tot, of vanuit de cel kunnen afsluiten. Eén toegang zit aan de extracellulaire zijde van het celmembraan en wordt de activation gate genoemd. De andere toegang zit aan de intracellulaire zijde van het celmembraan en wordt de inactivation gate genoemd. Wanneer er sprake is van rustpotentiaal, dan sluit de activation gate de toegang de tot de cel af; de inactivation gate is overigens wel geopend. Er kunnen dan geen Natriumionen de cel in stromen. Wanneer het membraanpotentiaal minder negatief wordt, dan veroorzaakt dat het openen van de activation gate. Het voltage gated Natrium transporteiwit is dan geactiveerd en Natriumionen kunnen de cel snel instromen, waardoor de membraanpotentiaal nog sneller minder negatief en zelfs positief kan worden.
Op het moment dat de vele Natriumionen de cel zijn ingestroomd, sluit de inactivation gate het voltage gated Natrium transporteiwit af, waardoor wordt voorkomen dat nog meer Natriumionen de cel instromen. Omdat de Na+-K+-ATP-ase-pomp constant Natriumionen de cel uit pompt, zal de membraanpotentiaal weer negatief worden; er is sprake van repolarisatie. De inactivation gate zal pas weer openen als er sprake is van volledige repolarisatie.
Het voltage gated Kalium transporteiwit
Wanneer er sprake is van rustpotentiaal, dan wordt het voltage gated Kalium transporteiwit afgesloten, waardoor wordt voorkomen dat Kaliumionen de cel uit stromen. Wanneer de rustpotentiaal toeneemt tot 0 millivolts opent het voltage gated Kalium transporteiwit en als gevolg stromen er Kaliumionen uit de cel. De voltage gated Kalium transporteiwitten openen echter traag en zijn pas volledig geopend wanneer de voltage gated Natrium transporteiwitten geïnactiveerd zijn. Het gevolg is dat er geen Natriumionen de cel in kunnen stromen en gelijktijdig Kaliumionen de cel uit stromen. Dit leidt tot een snelle repolarisatie.
De actiepotentiaal en ionen
Niet alleen Natrium- en Kaliumionen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van de actiepotentiaal. Ook negatief geladen deeltjes in de cel en Calciumionen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van de actiepotentiaal.
In de cel bevinden zich veel negatief geladen deeltjes (anionen van eiwitten, organische fosfaten en sulfaten) die de cel doorgaans niet kunnen verlaten. Wanneer er minder positief geladen deeltjes in de cel, dan negatief geladen deeltjes zijn, leidt dit tot de netto negatieve rustpotentiaal.
In bijna alle celmembranen bevindt zich een Calciumion-pomp. Deze Calciumion-pomp werkt op dezelfde manier als de Na+-K+-ATP-ase-pomp en veroorzaakt samen of in plaats van de Na+-K+-ATP-ase-pomp een concentratiegradiënt die nodig is om uiteindelijk een actiepotentiaal op te wekken.
Daarnaast komen er ook voltage gated Calcium transporteiwitten in de celmembraan voor. Wanneer deze transporteiwitten geactiveerd worden, stromen er veel Calciumionen in de cel. De voltage gated Calcium transporteiwitten openen echter traag, waardoor de celmembraan dus ook traag depolariseert. De voltage gated Calcium transporteiwitten blijven echter ook langer geopend dan de voltage gated Natrium transporteiwitten, waardoor de depolarisatie ook langer aanhoudt.
In hartspiercellen en gladde spiercellen komen veel Calciumion-pompen en voltage gated Calcium transporteiwitten voor en zijn aldaar voor een groot deel voor het ontstaan van de actiepotentiaal.
De concentratie van Calciumionen in de extracellulaire vloeistof beïnvloedt in grote mate het voltage waarop de voltage gated Natrium transporteiwitten worden geactiveerd. Wanneer de concentratie van Calciumionen in de extracellulaire vloeistof laag is, worden de voltage gated Natrium transporteiwitten al bij een laag voltage geactiveerd. Het neuron is dan sneller exciteerbaar.
Wat veroorzaakt de actiepotentiaal?
Zo lang de celmembraan van het neuron niet wordt beïnvloed, zal er geen actiepotentiaal ontstaan. Wanneer echter het membraanpotentiaal van het neuron iets stijgt, dan kan de lichte stijging van het membraanpotentiaal ervoor zorgen dat voltage gated Natrium transporteiwitten worden geactiveerd en Natriumionen het neuron instromen. Dit zorgt weer voor activatie van meer voltage gated Natrium transporteiwitten waardoor de membraanpotentiaal nog meer toeneemt. Het openen van steeds meer voltage gated Natrium transporteiwitten is een positieve feedbackcyclus.
Met dezelfde snelheid als dat de voltage gated Natrium transporteiwitten geactiveerd worden en de membraanpotentiaal minder negatief wordt, zullen de voltage gated Natrium transporteiwitten ook weer sluiten. Ook openen de voltage gated Kalium transporteiwitten. Het gevolg is dat de actiepotentiaal verdwijnt.
De actiepotentiaal zal niet ontstaan als de eerste lichte stijging van de membraanpotentiaal geen activatie van voltage gated Natrium transporteiwitten veroorzaakt. Een vuistregel van de eerste initiële lichte stijging die nodig is om een actiepotentiaal te veroorzaken, is ongeveer 15 tot 30 millivolts en voor deze lichte stijging moeten dus meer Natriumionen de cel in-, dan Kaliumionen de cel uitstromen. Een toename van de membraanpotentiaal van -90 naar -65 millivolts is genoeg voor de ontwikkeling van een actiepotentiaal. De waarde van -65 millivolts wordt ook wel de drempelwaarde genoemd.
Propagatie van actiepotentialen
De ontwikkeling van een actiepotentiaal op een plek van het membraan veroorzaakt een depolarisatie op nabij gelegen delen van de membraan. Het effect is dat de actiepotentiaal zich over het membraan verplaatst. Dit fenomeen van het uitlokken van een actiepotentiaal dichtbij de initiële actiepotentiaal wordt propagatie genoemd. Het is goed om te weten dat de actiepotentiaal wanneer deze zich verplaatst over de membraan niet in amplitude afneemt. De actiepotentiaal heeft over de gehele verplaatsing over de zenuwvezel dezelfde amplitude. Het verplaatsen van een actiepotentiaal over de membraan wordt een impuls genoemd.
In principe kan een actiepotentiaal zich naar alle richtingen van een zenuwvezel verplaatsen.
Wanneer er een actiepotentiaal is ontstaan, zal deze onherroepelijk leiden tot een impuls. Het maakt niet uit of de drempelwaarde voor het ontstaan van een actiepotentaal ruimschoots of maar net wordt overschreden; dit principe wordt het alles-of-niets-principe genoemd.
Metabolisme en actiepotentialen
De verplaatsing van een actiepotentiaal over een zenuwvezel veroorzaakt (wanneer deze over de gehele celmembraan wordt gemeten) zeer kleine concentratieverschillen van Natrium- en Kaliumionen tussen de intra- en extracellulaire ruimte. Wanneer zeer veel actiepotentialen zich achter elkaar over de celmembraan verplaatsen kan dit echter wel leiden tot concentratieverschillen van Natrium- en Kaliumionen tussen de intra- en extracellulaire ruimte. Wanneer deze concentratieverschillen tussen de intra- en extracellulaire ruimte te groot worden, kan er geen nieuwe actiepotentiaal ontstaan. De concentraties van Natrium- en Kaliumionen in de intra- en extracellulaire ruimte moeten eerst hersteld worden, voordat een nieuwe actiepotentiaal kan ontstaan. De Na+-K+-ATP-ase-pomp zorgt ervoor dat de concentraties van Natrium- en Kaliumionen in de intra- en extracellulaire ruimte worden hersteld. De Na+-K+-ATP-ase-pomp gebruikt energie (adenosinetrifosfaat; ATP) om de concentraties van Natrium- en Kaliumionen in de intra- en extracellulaire ruimte te herstellen. Bij elke verdubbeling van de intracellulaire concentratie van Natriumionen neemt de activiteit van de Na+-K+-ATP-ase-pomp met een factor 8 toe.
Plateau bij actiepotentialen
Sommige membranen, bijvoorbeeld de celmembranen van hartspiercellen blijven voor langere tijd gedepolariseerd. Na de eerste piek van de actiepotentiaal blijft de membraan van hartspiercellen voor 0,2-0,3 milliseconden gedepolariseerd. In de celmembraan van hartspiercellen komen Na+-K+-ATP-ase-pompen (snelle kanalen) en Ca2+-K+-ATP-ase-pompen (trage kanalen) voor. De snelle kanalen veroorzaken de eerste snelle piek van de depolarisatie van de celmembraan. De trage kanalen zorgen ervoor dat de depolarisatie langere tijd aanhoudt. Daarnaast openen de voltage gated Kalium transporteiwitten in de celmembraan van hartspiercellen nog trager dan in andere cellen. Hierdoor treedt repolarisatie ook pas later in.
Autonoom exciterende cellen
Veel cellen genereren autonoom en ritmisch (op gezette tijden) een actiepotentiaal. De peristaltische bewegingen van de darmen, het contraheren van de hartspier en neuronen die de ademhaling aansturen, komen deels tot stand doordat autonoom en ritmisch actiepotentialen worden gegenereerd.
Ook in andere cellen kunnen autonome ritmische actiepotentialen worden uitgelokt. In grote zenuwvezels en skeletspiercellen kunnen bijvoorbeeld autonome ritmische actiepotentialen worden uitgelokt wanneer de extracellulaire concentratie van Calciumionen verlaagd wordt.
Autonome en ritmische actiepotentialen komen alleen tot stand wanneer het celmembraan meer permeabel is voor Natrium- en/of Calciumionen. Door de verhoogde permeabiliteit van het celmembraan voor Natrium- en/of Calciumionen zal de rustpotentiaal minder negatief (-60 tot -70 millivolts) zijn en wordt de drempelwaarde voor een actiepotentiaal sneller bereikt. Er hoeven vervolgens maar weinig Natrium- en/of Calciumionen de cel in te stromen om de drempelwaarde voor een actiepotentiaal uit te lokken. Op het einde van de actiepotentiaal repolariseert het celmembraan weer tot -60 tot -70 millivolts en het proces begint weer van voor af aan.
In hartspiercellen duurt het overigens langer voordat een nieuwe actiepotentiaal optreedt. Dit komt omdat op het einde van de een actiepotentiaal het celmembraan meer permeabel is voor Kaliumionen. Kaliumionen verlaten dus de cel en daardoor wordt de membraanpotentiaal meer negatief; de celmembraan hyperpolariseert.
Gemyeliniseerde en ongemyelinideerde zenuwvezels
Een gemiddelde zenuwbundel (bundel van meerdere zenuwvezels) bevat ongeveer twee keer zoveel ongemyeliniseerde, als gemyeliniseerde zenuwvezels. Een gemyeliniseerde zenuwvezel wordt bijna geheel omhuld door een myelineschede. De myelineschede wordt gemaakt door Schwanncellen en bestaat uit het vet sfingomyeline. Deze myelineschede isoleert als het ware de zenuwvezel, waardoor deze niet kan depolariseren. Echter om de 1 tot 3 millimeter wordt de myelineschede onderbroken door insnoeringen van Ranvier. Op deze insnoeringen van Ranvier wordt de zenuwvezel niet geïsoleerd en kan daar dus wel depolariseren. Door de insnoeringen van Ranvier kan een actiepotentiaal van insnoering naar insnoering springen; het actiepotentiaal verplaatst zich daardoor saltatoir. Saltatoire impulsgeleiding gaat 5 tot 50 keer sneller dan impulsgeleiding over ongemyeliniseerde zenuwvezels. Impulsgeleiding over gemyeliniseerde zenuwvezels gaat met een snelheid van maximaal 100 meter per seconde. Impulsgeleiding over ongemyeliniseerde zenuwvezels gaat met een snelheid van maximaal 0,25 meter per seconde.
Verder is voor de depolarisatie en repolarisatie van saltatoire impulsgeleiding een minder grote verplaatsing van ionen nodig en kost daardoor veel minder energie dan impulsgeleiding over ongemyeliniseerde zenuwvezels.
Literatuurlijst
Hall, J.E. (2015). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. (12th ed.). USA: Saunders Elsevier.
